陳爭(zhēng)鳴
50 萬(wàn)例資料將揭開我國(guó)慢病流行冰山一角
這些將對(duì)中國(guó)慢病防治政策提供重要價(jià)值的數(shù)據(jù)還僅是 Kadoorie 研究的冰山一角，可以預(yù)期，Kadoorie 研究必將回答更多慢病防控領(lǐng)域懸而未決的問(wèn)題，為中國(guó)乃至更多國(guó)家慢病防治提供證據(jù)支持和新思路。
高質(zhì)量的臨床研究樣本對(duì)于探索新治療方法、發(fā)現(xiàn)新診斷工具、制定新診斷指標(biāo)以及新藥研發(fā)都至關(guān)重要。但目前國(guó)際上開展的大規(guī)模相關(guān)研究寥寥無(wú)幾，尤其病因研究受樣本量大、人群復(fù)雜、內(nèi)容多、周期長(zhǎng)、病種細(xì)等限制，而樣本量常常是決定結(jié)果可靠性的關(guān)鍵因素。
據(jù)牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)和流行病研究中心中國(guó)項(xiàng)目部主任陳爭(zhēng)鳴教授介紹，中國(guó)在慢病流行病學(xué)研究方面具有很大優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠渚邆涞娜丝诨鶖?shù)大、種族復(fù)雜、地域差異以及慢病發(fā)病和率死亡率的顯著差別等特點(diǎn)恰恰符合高質(zhì)量研究所需的基本條件。上世紀(jì)七八十年代完成的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)人群的腦卒中和缺血性心臟病死亡率顯著高于西方國(guó)家，以前者居多，與西方國(guó)家正相反，而中國(guó)人群的自身差異高達(dá) 5~10 倍。
在既往流行病學(xué)研究基礎(chǔ)上，中英科學(xué)家合作開展 Kadoorie 研究，是迄今為止相關(guān)領(lǐng)域規(guī)模最大的慢病流行病學(xué)研究。該研究已于 2004~2008 年完成基線調(diào)查，精選國(guó)內(nèi)具有代表性的 10 個(gè)地區(qū)，收集超過(guò) 51 萬(wàn)例、年齡 30~79 歲的健康人基本數(shù)據(jù)信息，3~5 年還將對(duì)發(fā)病率、死亡率及健康狀況予以隨訪。
陳教授詳細(xì)解讀了 Kadoorie 研究所提供的有關(guān)中國(guó)人群的基線數(shù)據(jù)資料，重要結(jié)果包括：中國(guó)女性的平均初潮年齡明顯提前，從 16 歲提至 14 歲左右；無(wú)論男女，體重指數(shù)（BMI）、體脂含量和腰臀比均與糖尿病患病率及與血壓水平呈明確正相關(guān)；校正年齡、性別和地域差異后，收縮壓呈現(xiàn)明顯季節(jié)規(guī)律變化，在老年人和體型瘦者尤為突出；腦卒中死亡率下降態(tài)勢(shì)顯著；校正年齡、性別、地域和吸煙因素后，收縮壓與缺血性心臟病 / 腦卒中發(fā)生率呈線性相關(guān)；BMI 與腦卒中發(fā)生率的相關(guān)關(guān)系僅見于缺血性腦卒中。
這些將對(duì)中國(guó)慢病防治政策提供重要價(jià)值的數(shù)據(jù)還僅是 Kadoorie 研究的冰山一角，陳教授表示，2012~2013 年，研究還將重新對(duì) 1 萬(wàn)例新發(fā)腦卒中和 2 萬(wàn)例健康對(duì)照者進(jìn)行血樣采集，完成遺傳學(xué)與血脂、炎癥標(biāo)志物、激素和微量元素等相關(guān)因素分析，由此其還可能成為全球首項(xiàng)以血液檢查為基礎(chǔ)有關(guān)腦卒中的巢式病例對(duì)照研究?？梢灶A(yù)期，Kadoorie 研究必將回答更多慢病防控領(lǐng)域懸而未決的問(wèn)題，并對(duì)中國(guó)乃至更多國(guó)家的慢病病因?qū)W認(rèn)識(shí)，制定與優(yōu)化臨床防治、預(yù)后評(píng)估策略等提供證據(jù)支持和新思路。
Jane Armitage
調(diào)脂治療新證據(jù)：依風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)他汀，煙酸有望破冰
HPS 與 HPS2-THRIVE 研究告訴臨床醫(yī)生：?jiǎn)?dòng)他汀治療的根本因素是患者的風(fēng)險(xiǎn)，而非基線 CRP 或 LDL-C 的絕對(duì)水平；HPS2-THRIVE 研究或?qū)⒆屛覀儗?duì)緩釋型煙酸治療重燃希望。
近年來(lái)，JUPITER 研究的公布，使人們開始關(guān)注炎癥與他汀治療決策的關(guān)聯(lián)；AIM-HIGH 研究的提前終止，似乎滅絕了人們對(duì)煙酸這一經(jīng)典升高 HDL-C 藥物的最后希望。作為 HPS 與 HPS2-THRIVE 研究的主要研究者，牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)和流行病研究中心 Jane Armitage 教授對(duì)上述兩個(gè)廣為關(guān)注的調(diào)脂藥物問(wèn)題予以明確解答。
HPS 研究 研究納入 20 536 例、40~80 歲的心血管高危患者，總膽固醇 3.5 mmol/L，90% 患者測(cè)定 hsCRP，平均 3.02 mg/dl；主要治療藥物為辛伐他汀，平均隨訪 5 年，后期研究繼續(xù)隨訪 4 年。結(jié)果顯示，CRP 與年齡、女性、血脂成分（ApoB、LDL-C）、吸煙和基礎(chǔ)疾病有關(guān)；辛伐他汀組主要血管事件和主要冠脈事件發(fā)生率與基線 CRP 無(wú)關(guān)，基線 LDL-C 和 CRP 也不影響首次主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)。與 JUPITER 研究傳遞信息——低 LDL-C 和高 hsCRP 者能從他汀治療最大獲益有所差異。Armitage 教授總結(jié)到，首先 CRP 與心血管病風(fēng)險(xiǎn)存在明確正相關(guān)，但缺乏特異性，而且二者之間是否存在因果關(guān)聯(lián)尚未明確。再有，HPS 研究最重要的實(shí)踐意義在于提示基線 CRP 或 LDL-C 并非啟動(dòng)他汀治療的決定性因素，而應(yīng)首要考慮患者風(fēng)險(xiǎn)。
HPS2-THRIVE 研究 盡管降低 LDL-C 是冠心病患者的首要干預(yù)目標(biāo)，但 HDL-C 和 ApoA1 與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)，升高二者水平的藥物可使患者額外獲益。但多年來(lái)，能有效升高 LDL-C 的調(diào)脂藥物十分有限，由于煙酸制劑明確且顯著升高 HDL-C（0.2 mmol/L）與降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)（30%）的作用，緩釋型煙酸制劑一度被寄予厚望。AMI-HIGH 研究提前終止增加了人們對(duì)于緩釋型煙酸制劑安全性的擔(dān)憂。
Armitage 教授指出，AMI-HIGH 研究失敗源于樣本量小、期望值過(guò)高等設(shè)計(jì)問(wèn)題，不應(yīng)歸咎藥物本身。設(shè)計(jì)合理的 HPS2-THRIVE 研究定能為臨床醫(yī)生提供緩釋型煙酸制劑療效與安全性的客觀且可信的證據(jù)。研究預(yù)期入組 2.5 萬(wàn)例高危心臟病和腦卒中患者，接受基線辛伐他?。?0 mg）或依折麥布 / 辛伐他汀（10/40 mg）后入組，隨機(jī)給予緩釋型煙酸（2 g）/laropiprant 或安慰劑，至少隨訪 4 年，一級(jí)終點(diǎn)為主要血管事件。2010 年 7 月已完成入組 51 698 例對(duì)象，中國(guó)入組 16 364 例，藥物治療順應(yīng)性均滿意。初步結(jié)果證實(shí)了辛伐他汀與依折麥布 / 辛伐他汀治療的療效及安全性，中期結(jié)果將于 2012 年末公布。
Robert Clarke
預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵血脂成份
調(diào)脂治療已成為冠心病、腦卒中防治的必要環(huán)節(jié)，但有關(guān) LDL-C 與 HDL-C、膽固醇與載脂蛋白及 Lp（a）的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、預(yù)后改善價(jià)值之爭(zhēng)仍不絕于耳。針對(duì)質(zhì)疑，牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)和流行病研究中心 Robert Clarke 教授通過(guò)相關(guān)臨床研究結(jié)果給出明確答案。
首先，牛津大學(xué)英國(guó)前瞻性研究協(xié)作組對(duì) 61 項(xiàng)相關(guān)前瞻性隊(duì)列研究、90 萬(wàn)例對(duì)象進(jìn)行 meta 分析，包括超過(guò) 5.5 萬(wàn)例血管死亡。結(jié)果提示：影響 HDL-C 的臨床因素包括年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、糖尿病、非 HDL-C/ApoB、BMI、血壓和脂肪攝入；隨年齡增長(zhǎng)， HDL-C 與冠心病死亡率呈負(fù)相關(guān)，非 LDL-C 反之；HDL-C 每升高 0.33 mmol/L，可避免約 1/3 患者死于冠心病。
再有，新危險(xiǎn)因素協(xié)作協(xié)作組研究收集 68 項(xiàng)相關(guān)臨床研究，涉及 30 萬(wàn)例患者血脂信息，包括了 9000 例非致死性心梗、4000 例冠心病死亡及 5500 例腦卒中。結(jié)果表明：HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB 均與心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)（下表），LP（a）的關(guān)聯(lián)性明顯較弱。
最后，研究顯示，Lp（a）與冠心病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性受基因變異影響。PROCARDIS 研究進(jìn)一步證實(shí)：27 項(xiàng)有關(guān) Lp（a）位點(diǎn)微陣列單核苷酸多態(tài)性的研究中，僅 2 項(xiàng)證實(shí)高度相關(guān)；一項(xiàng)研究證實(shí)，已知 SNP 可解釋 8% 的 Lp（a）突變，新發(fā)現(xiàn)的 SNP 可提升至 25%，二者聯(lián)合可升至 36%。
蔣立新
中國(guó)臨床試驗(yàn)國(guó)際化水準(zhǔn)與日俱增
臨床試驗(yàn)已成為當(dāng)代醫(yī)療決策優(yōu)化的重要途徑。阜外 - 牛津心血管疾病研究中心蔣立新教授表示，20 年間，中國(guó)逐漸加入全球多中心臨床試驗(yàn)行例，如已完成的 CCS-1、CAST、COMMIT，正在進(jìn)行的 SHARP、HPS2-THRIVE，準(zhǔn)備開展的 HPS3-REVEAL 等研究。國(guó)際合作過(guò)程中，我國(guó)臨床研究工作者的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、執(zhí)行實(shí)施與質(zhì)量控制等關(guān)鍵環(huán)節(jié)水平得到大幅提升。而且，研究的成果也對(duì)歐美相關(guān)指南的制定提供了重要循證醫(yī)學(xué)參考。
以 HPS2-THRIVE 研究為例，蔣教授回顧了中國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量提升的具體細(xì)節(jié)。受國(guó)家審批進(jìn)度影響，中國(guó)研究啟動(dòng)雖較歐美晚 1 年多，但在研究者的努力下，中國(guó)研究者通過(guò)預(yù)先選定參與單位、預(yù)篩查登記等有效措施，如期完成對(duì) 2.3 萬(wàn)例研究對(duì)象的篩查與最終 16 861 例研究對(duì)象的入選工作，保證了試驗(yàn)的整體進(jìn)度。而且，通過(guò)為期 1 周的系統(tǒng)專業(yè)化培訓(xùn)、全過(guò)程多重安全性 / 質(zhì)量控制以及耗材、設(shè)備的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化配置等規(guī)范機(jī)制，確保了整個(gè)篩查、入選與試驗(yàn)過(guò)程完全依照國(guó)際試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，贏得國(guó)際認(rèn)可。
在以往工作的基礎(chǔ)上，我們獲得繼續(xù)參與 HPS3-REVEAL 研究的機(jī)會(huì)，其是針對(duì)北美、歐洲與亞洲 3 萬(wàn)例閉塞性冠脈病變患者，探討新型 CEPT 抑制劑 Anacetrapib 對(duì)阿托伐他汀經(jīng)治者療效與安全性的臨床試驗(yàn)，為 CEPT 抑制劑的臨床應(yīng)用提供更客觀、全面證據(jù)。蔣教授指出，該研究將在中國(guó)入選 9400 例患者，這不僅是對(duì)中國(guó)人群代表性的重視，更是對(duì)中國(guó)臨床研究水平的認(rèn)可。
編輯： 清平
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