目的：確定“肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）逆轉(zhuǎn)”患者與典型進行性肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的人口統(tǒng)計學(xué)，疾病特征，治療和合并癥的差異。方法：在先前的出版物，Duke ALS門診，通過自我轉(zhuǎn)診或其他神經(jīng)病學(xué)家轉(zhuǎn)診以及在互聯(lián)網(wǎng)上發(fā)現(xiàn)可能的ALS逆轉(zhuǎn)病例。在確定的89個可能的逆轉(zhuǎn)中，包括36個病例，因為圖表或文獻綜述證實了他們的診斷以及至少一個客觀測量的穩(wěn)健持續(xù)改善。對照組是合并資源開放獲取ALS臨床試驗數(shù)據(jù)庫和國家ALS登記處的參與者。使用描述性統(tǒng)計數(shù)據(jù)比較病例和對照。結(jié)果：ALS逆轉(zhuǎn)更可能是男性，患有肢體疾病，并且最初進展更快。重癥肌無力（MG）和純粹低運動神經(jīng)元疾病的患病率高于一般人群中這些患病率的估計值。服用姜黃素，木犀草素，大麻二酚，硫唑嘌呤，銅，谷胱甘肽，維生素D和魚油的幾率高于對照組。結(jié)論：與具有典型進行性ALS的患者相比，患有逆轉(zhuǎn)的患者的人口統(tǒng)計學(xué)，疾病特征和治療方法不同。雖然其中一些患者可能有罕見的抗體介導(dǎo)的肌萎縮側(cè)索硬化癥，如非典型重癥肌無力，但他們的檢查細節(jié)，肌電圖和家族史都認為這不太可能。相反，我們的數(shù)據(jù)表明ALS逆轉(zhuǎn)需要評估疾病抵抗機制，并且與多個ALS逆轉(zhuǎn)相關(guān)的治療值得進一步研究。
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種破壞性且?guī)缀跗毡橹旅纳窠?jīng)退行性疾病。很少，被診斷患有肌萎縮側(cè)索硬化癥的人會停止進展并恢復(fù)顯著的運動功能。研究這些“ALS逆轉(zhuǎn)”可能會發(fā)現(xiàn)一種未被充分認識的模擬綜合癥，一種ALS耐藥的遺傳機制，或者可能是一種有效的治療方法。在這里，我們將經(jīng)過驗證的ALS逆轉(zhuǎn)病例匯編到一個數(shù)據(jù)庫中，以比較他們的人口統(tǒng)計學(xué)，疾病特征，治療和合并癥與那些更典型的進行性肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的病情。
數(shù)據(jù)來源和研究設(shè)計
這是一項病例對照研究。在先前的同行評審出版物（n ?= 23），杜克ALS診所（n ?= 3），通過自我轉(zhuǎn)診或其他神經(jīng)科醫(yī)生轉(zhuǎn)診（n ?= 40）以及非同行評審的軼事中確定了潛在病例發(fā)布在互聯(lián)網(wǎng)上（n ?= 23）。通過圖表或文獻綜述（“ALS逆轉(zhuǎn)”），我們可以獨立確認ALS或進行性肌萎縮（PMA）診斷以及至少一項客觀測量的穩(wěn)健持續(xù)改善的患者。ALS診斷的病例符合El Escorial-Revised和/或Awaji標準（1 Brooks BR，Miller RG，Swash M，Munsat TL。 El Escorial再次訪問：修訂了肌萎縮側(cè)索硬化癥的診斷標準。Amyotroph Lateral Scler其他運動神經(jīng)元紊亂。2000 ; 1：293 - 9。
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）。逆轉(zhuǎn)通常通過肌電圖上的去神經(jīng)支配（EMG）的分辨率，手動肌肉測試的改善強度和/或ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）上的至少4個點的增益來測量。在一些情況下，包括僅在日常生活活動方面有顯著改善的患者。例如，我們包括一個案例，在最低點，無法站立，并且在她的改進之后能夠走幾英里但沒有正式記錄的力量考試。復(fù)發(fā)回到或低于其先前最低點的患者被排除在外。
有關(guān)人口統(tǒng)計，診斷，逆轉(zhuǎn)，治療和病例合并癥的詳細信息被編入數(shù)據(jù)庫。對照組（n ?= 10,723）是2016年10月17日下載的匯集資源開放獲取性ALS臨床試驗（PRO-ACT）數(shù)據(jù)庫中的患者，由PRO-ACT聯(lián)盟成員（Prize4Life，Northeast ALS Consortium和ALS治療聯(lián)盟）自愿提供。來自國家ALS登記處在線自我登記門戶網(wǎng)站（n ?= 6,352）的人口統(tǒng)計和家族史數(shù)據(jù)也可供比較。
統(tǒng)計分析
使用JMP?Pro13.0.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。卡方分析和雙樣本t-測試用于比較病例的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征與對照。通過協(xié)方差分析進一步評估步行評分進展。Wilcoxon的秩和檢驗用于比較年齡范圍。使用邏輯回歸與Bonferroni校正比較治療。
標準方案批準，注冊和患者同意
該研究得到了杜克大學(xué)機構(gòu)審查委員會的批準。在本研究中沒有記錄干預(yù)，也沒有記錄受保護的健康信息。由于風險很低，因此放棄了知情同意。
結(jié)果
診斷和逆轉(zhuǎn)
共有36例臨床確診ALS（n ?= 4），臨床可能或臨床可能的實驗室支持ALS（n ?= 23），臨床可能的ALS（n ?= 2）和進行性肌萎縮（PMA，n ?= 7）通過文獻（n ?= 16）和圖表審查（n ?= 20）確認。有關(guān)其診斷和逆轉(zhuǎn)的信息包含在補充表1和表2中。所有人都有歷史，神經(jīng)系統(tǒng)檢查，肌電圖和模擬手術(shù)，這使得ALS更有可能。值得注意的是，與所有運動神經(jīng)元疾病患者的5％的人口估計相比，19％的病例具有純粹較低的運動神經(jīng)元綜合征（3） 羅蘭LP。 進行性肌萎縮和成人的其他下運動神經(jīng)元綜合癥。肌肉神經(jīng)。2010 ; 41：161 - 5。
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）。我們認為這些“進行性肌萎縮”患者由于之前概述的原因而患有ALS（ 4 Kim WK，Liu X，Sandner J，Pasmantier M，Andrews J，Rowland LP，et al。對962名患者的研究表明進行性肌萎縮是ALS的一種形式。神經(jīng)內(nèi)科。2009 ; 73：1686 - 92。
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）。
在最初的下降之后，最大改善的中位時間為12個月（范圍1-206個月）。有16例病例在最后一次已知的隨訪中有所改善。18例在最大改善后平穩(wěn)期中，隨訪時間中位數(shù)為38.5個月（范圍3-295個月）。無法確定兩個病例（參與者24和26）的隨訪時間，因為無法獲得最大改善日期。根據(jù)圖表或原始報告中的可用性，用于跟蹤疾病進展的措施因案例而異。如果在一項或多項客觀措施方面有所改善，則如果其他措施出現(xiàn)惡化則被排除在外。ALSFRS-R有12例改善（平均9.6，SD 4.7分）。圖1。在手動肌肉測試強度提高的情況下，在大多數(shù)情況下改善了三個或四個肢體。在逆轉(zhuǎn)時，有9例恢復(fù)正常力量，7例在肌電圖上完全消除了主動去神經(jīng)支配。
圖1. ALSFRS-R進展。通過ALSFRS-R測量了12例改善。其中，圖中包括10個（案例38在引入ALSFRS-R之前對ALSFRS進行了初始測量，案例24具有未知的最大改進日期）。該圖表顯示了從疾病發(fā)作到最后已知隨訪的ALSFRS-R測量的這10例病例隨時間的進展。參與者5,33,34,35,42和99記錄了對其他客觀措施的改進。ALSFRS（-R）：肌萎縮側(cè)索硬化功能評定量表（修訂版）。
人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征
表1列出了病例和對照的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征之間的比較。疾病進展率通過ALSFRS-R步行評分每年的點數(shù)損失來測量，因為很少有病例在其最低點時完全記錄了ALSFRS-R評分。在控制年齡和發(fā)病部位后，與對照組相比，對于病例，步行評分進展率顯著更快。
表1. ALS逆轉(zhuǎn)的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征。
人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征
表1列出了病例和對照的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征之間的比較。疾病進展率通過ALSFRS-R步行評分每年的點數(shù)損失來測量，因為很少有病例在其最低點時完全記錄了ALSFRS-R評分。在控制年齡和發(fā)病部位后，與對照組相比，對于病例，步行評分進展率顯著更快。
表1. ALS逆轉(zhuǎn)的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征。
一個 | 案例 | PRO-ACT | 統(tǒng)計檢驗 | 結(jié)果 |
?發(fā)病年齡 | 50.1（15.3） | 53.8（11.8） | t ?= 1.89 | p ?= 0.0588 |
?男性％ | 80.6 | 60.3 | χ 2 = 6.14 | p ?= 0.0132 |
?％懷特 | 87.5 | 95.4 | χ 2 = 3.36 | p ?= 0.0669 |
?％有ALS的家族史 | 8.00 | 15.7 | χ 2 = 1.10 | p ?= 0.2940 |
?肢體發(fā)病率％ | 93.9 | 72.1 | χ 2 = 7.80 | p ?= 0.0052 |
?步行得分進展率 | -1.59（1.81） | -0.991（0.762） | t ?= 4.28 | p ?<0.0001 |
乙 | 案例 | 國家ALS登記處 | 統(tǒng)計檢驗 | 結(jié)果 |
?診斷年齡 | 50-59 | 50-59 | Z ?= 2.88 | p ?= 0.0040 |
?男性％ | 80.6 | 60.5 | χ 2 = 6.05 | p ?= 0.0139 |
?％懷特 | 87.5 | 95.2 | χ 2 = 3.08 | p ?= 0.0792 |
?％有ALS的家族史 | 4.00 | 4.20 | χ 2 = 0.003 | p ?= 0.9594 |
肌萎縮側(cè)索硬化癥：肌萎縮側(cè)索硬化; ALSFRS-R：ALS功能評分 - 修訂版; PRO-ACT：匯集資源開放獲取ALS臨床試驗。
該表比較了PRO-ACT數(shù)據(jù)庫（A）和國家ALS登記處（B）中患者的ALS逆轉(zhuǎn)患者的可用人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征。登記處的家族史數(shù)據(jù)包括PRO-ACT中的一級親屬和家族史數(shù)據(jù)，其中包含一級至三級親屬。因此，患有ALS的一級到三級親屬的病例被認為在A中有家族史，只有一級親屬患有ALS的病例被認為在B中有家族史。只有年齡范圍可用于注冊表，使用Wilcoxon的秩和檢驗進行比較。中位數(shù)年齡范圍相當，但是，病例年齡范圍的等級總和顯著較小，對照年齡范圍的等級總和顯著大于其預(yù)期值。t -tests。如果適用，標準偏差包括在括號中。步行得分進展率是在ALSFRS-R“步行”問題上以每年的點數(shù)變化來衡量的。
表1. ALS逆轉(zhuǎn)的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征。
一個案例PRO-ACT統(tǒng)計檢驗結(jié)果
?發(fā)病年齡50.1（15.3）53.8（11.8）t ?= 1.89p ?= 0.0588
?男性％80.660.3χ 2 = 6.14p ?= 0.0132
?％懷特87.595.4χ 2 = 3.36p ?= 0.0669
?％有ALS的家族史8.0015.7χ 2 = 1.10p ?= 0.2940
?肢體發(fā)病率％93.972.1χ 2 = 7.80p ?= 0.0052
?步行得分進展率-1.59（1.81）-0.991（0.762）t ?= 4.28p ?<0.0001
乙案例國家ALS登記處統(tǒng)計檢驗結(jié)果
?診斷年齡50-5950-59Z ?= 2.88p ?= 0.0040
?男性％80.660.5χ 2 = 6.05p ?= 0.0139
?％懷特87.595.2χ 2 = 3.08p ?= 0.0792
?％有ALS的家族史4.004.20χ 2 = 0.003p ?= 0.9594
肌萎縮側(cè)索硬化癥：肌萎縮側(cè)索硬化; ALSFRS-R：ALS功能評分 - 修訂版; PRO-ACT：匯集資源開放獲取ALS臨床試驗。
該表比較了PRO-ACT數(shù)據(jù)庫（A）和國家ALS登記處（B）中患者的ALS逆轉(zhuǎn)患者的可用人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征。登記處的家族史數(shù)據(jù)包括PRO-ACT中的一級親屬和家族史數(shù)據(jù)，其中包含一級至三級親屬。因此，患有ALS的一級到三級親屬的病例被認為在A中有家族史，只有一級親屬患有ALS的病例被認為在B中有家族史。只有年齡范圍可用于注冊表，使用Wilcoxon的秩和檢驗進行比較。中位數(shù)年齡范圍相當，但是，病例年齡范圍的等級總和顯著較小，對照年齡范圍的等級總和顯著大于其預(yù)期值。t -tests。如果適用，標準偏差包括在括號中。步行得分進展率是在ALSFRS-R“步行”問題上以每年的點數(shù)變化來衡量的。
PRO-ACT和國家ALS登記處均未提供有關(guān)其參與者合并癥的全面信息。然而，在我們的病例中，先前重癥肌無力（MG）診斷的患病率（6％，n ?= 2，參與者34和35）高于一般人群中患病率的估計值（0.03％），盡管ALS和MG可能合并- 比單獨偶然預(yù)測的更頻繁地存在（5 de Pasqua S，Cavallieri F，D'Angelo R，Salvi F，F(xiàn)ini N，D'Alessandro R，et al。肌萎縮側(cè)索硬化癥和重癥肌無力：關(guān)聯(lián)或偶然發(fā)生？Neurol Sci。2017 ; 38：441 - 4
[交叉引用]，[搜索PubMed] ，[科學(xué)網(wǎng)?] ，， [谷歌學(xué)術(shù)]
）。
治療
補充表3包括兩種或多種病例在最大改善時使用的治療信息，對于病例，治療的幾率明顯大于PRO-ACT對照。除硫唑嘌呤外，所有這些治療僅通過圖表審查確定的病例使用。控制年齡和發(fā)病部位后，服用姜黃素，硫唑嘌呤，銅，谷胱甘肽，維生素D和魚油的幾率遠遠高于對照組。數(shù)據(jù)不足排除了使用木犀草素或大麻二酚的患者的這種調(diào)整，但在控制發(fā)病年齡后，服用這兩種治療的幾率仍然大于對照組。
討論
我們第一次將經(jīng)過驗證的ALS逆轉(zhuǎn)病例匯編到一個數(shù)據(jù)庫中，以便與更典型的進行性肌萎縮側(cè)索硬化癥患者進行比較。與對照組相比，病例的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征存在一些差異。這些差異在兩組控制中持續(xù)存在，并與先前公布的ALS逆轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)一致（6 Bedlack RS，Vaughan T，Wicks P，Heywood J，Sinani E，Selsov R，et al。ALS高原和逆轉(zhuǎn)有多常見？神經(jīng)內(nèi)科。2016 ; 86：808 - 12。
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）。值得注意的是，本研究中使用的ALS逆轉(zhuǎn)的定義與之前的定義不同，ALSFRS-R的四個或更多點的改善持續(xù)至少12個月。我們的新定義允許包含具有顯著改善但沒有記錄ALSFRS-R評分的患者。例如，我們的一例沒有ALSFRS-R評分的病例在依賴17年后從呼吸機中脫落，另一例在四肢癱瘓后開始行走。我們的新定義還要求改善是穩(wěn)健和持續(xù)的，因為ALSFRS-R和肌肉力量的小的，短暫的改善在典型的進行性ALS患者中并不罕見（6 Bedlack RS，Vaughan T，Wicks P，Heywood J，Sinani E，Selsov R，et al。ALS高原和逆轉(zhuǎn)有多常見？神經(jīng)內(nèi)科。2016 ; 86：808 - 12。
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， 7 布魯克斯BR。 肌萎縮側(cè)索硬化的自然史：癥狀，力量，肺功能和殘疾。神經(jīng)內(nèi)科。1996 ; 47（4 Suppl 2）：S71 - S81 ; 討論S81-2。
[交叉引用]，[科學(xué)網(wǎng)?] ，， [谷歌學(xué)術(shù)]
）。對PRO-ACT數(shù)據(jù)庫中ALS逆轉(zhuǎn)的先前工作的擔憂包括難以解釋ALSFRS-R的改進，而不支持其他結(jié)果測量數(shù)據(jù)和缺乏確認ALS模擬疾病檢查的信息。這里描述的大多數(shù)患者對ALSFRS-R的改善也記錄了強度檢查或其他結(jié)果測量方面的改進。此外，所有病例都有關(guān)于模擬疾病檢查的可用信息。雖然大多數(shù)患者進行了廣泛的影像學(xué)檢查，肌電圖/神經(jīng)傳導(dǎo)研究和實驗室檢查，但這些研究在不同情況下有很大差異。
一個可能的假設(shè)是我們的一些病例被誤診并可能有非常罕見的抗體介導(dǎo)的ALS模擬綜合征（8-14） Huijbers MG，NIKS EH，克盧斯特- [R ，德維瑟中號，庫克斯JB，Veldink JH，等。重癥肌無力與肌肉特異性激酶抗體模仿肌萎縮側(cè)索硬化癥。Neuromuscul Disord。2016 ; 26：350 - 3。
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）。在我們的病例中，共病MG的升高率和硫唑嘌呤使用的可能性增加可能支持這一觀點。例如，參與者34被診斷為血清陽性MG，其對免疫調(diào)節(jié)有反應(yīng)。他在2年后被診斷患有肌萎縮側(cè)索硬化癥，患者出現(xiàn)了足底反射，假性球桿受累，手臂和腿部肌腱反射輕快，并且在沒有重復(fù)性神經(jīng)刺激減少的情況下肌電圖上有去神經(jīng)支配和神經(jīng)再支配的跡象。參與者35在上瞼下垂，構(gòu)音障礙，吞咽困難和虛弱的亞急性發(fā)作后被診斷為MG，在2個月內(nèi)完全消退。30-40年后，他被診斷患有PMA，基于廣泛的萎縮，虛弱（上肢更遠端），以及肌電圖的去神經(jīng)支配和神經(jīng)再支配的跡象。然而，五 de Pasqua S，Cavallieri F，D'Angelo R，Salvi F，F(xiàn)ini N，D'Alessandro R，et al。肌萎縮側(cè)索硬化癥和重癥肌無力：關(guān)聯(lián)或偶然發(fā)生？Neurol Sci。2017年 ; 38：441 - 4
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）。在我們的大多數(shù)病例中，缺乏波動或眼弱，上運動神經(jīng)元征的存在以及肌電圖去神經(jīng)支配的存在，這使得有充分理由認為MG本身無法解釋其表現(xiàn)（15 彼得魯P，Argov 甲，儂VA，Gotkine 中號，Kassis 我，Vaknin-Dembinsky 甲，等。肌無力和運動神經(jīng)元病的罕見組合，對Msc-Ntf干細胞療法有反應(yīng)。肌肉神經(jīng)。2014 ; 49：455 - 7。
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）。在我們的病例和對照中，ALS家族史的相似率進一步反對其中一些病例被誤診的可能性。
服用姜黃素，木犀草素，大麻二酚，硫唑嘌呤，銅，谷胱甘肽，維生素D和魚油的幾率高于對照組。對照組中大麻酚的報告或選擇偏差可能存在，因為濫用藥物會使參與者至少被PRO-ACT中的一些試驗排除在外。協(xié)會不能證明因果關(guān)系。然而，這里確定的八種療法特別有趣，因為它們具有可能影響肌萎縮側(cè)索硬化的機制。例如，木犀草素，谷胱甘肽和維生素D減弱氧化應(yīng)激，魚油，大麻二酚和硫唑嘌呤減輕炎癥（17-22） Pandey R，Mousawy K，Nagarkatti M，Nagarkatti P. Endocannabinoids 和免疫調(diào)節(jié)。Pharmacol Res。2009 ; 60：85 - 92。
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）。另外，此處鑒定的每種療法在時間上與至少兩次逆轉(zhuǎn)相關(guān)。這些療法應(yīng)在前瞻性研究中進一步評估。
最后，我們的病例可能具有賦予疾病抗性的遺傳差異。HIV精英控制者有一個先例，這一發(fā)現(xiàn)為艾滋病患者提供了有效的治療方法，馬拉維羅（23） MacArthur RD，Novak RM。 抗感染藥物的評論：maraviroc：新一類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中的第一種。Clin Infect Dis。2008 ; 47：236 - 41。
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）。一種可能性是這些患者中的一些具有導(dǎo)致增強的神經(jīng)支配的突變。這可能對純粹的下運動神經(jīng)元疾病特別有益，這在我們的病例中很普遍。我們計劃對ALS逆轉(zhuǎn)進行全基因組測序，以確定它們是否與具有更典型ALS進展的患者在遺傳上存在差異。通過更好地理解ALS逆轉(zhuǎn)，我們希望更頻繁地使它們發(fā)生。
致謝
作者感謝ALS患者的所有患者和家屬，他們分享了他們的故事，希望他們可以幫助其他PALS。沒有他們的時間和興趣，這項研究是不可能的。我們也感謝Edwin Iversen，博士和杜克大學(xué)統(tǒng)計咨詢中心提供的統(tǒng)計方法支持。這項工作得到了LVH ALS基金會[授權(quán)號1]的支持。
利益聲明
Daniel Harrison，Paul Mehta，Elijah Stommel，Beatrice Nefussy和Jesse Crayle均未披露任何信息。Michael A van Es服務(wù)于運動神經(jīng)元疾病協(xié)會生物醫(yī)學(xué)研究咨詢小組，為Biogen提供咨詢，并獲得了Baxalta的旅行補助金，資金來源包括荷蘭衛(wèi)生研究與發(fā)展組織（Veni計劃），Thierry Latran基金會， ALS基金會荷蘭。Vivian Drory獲得了以色列科技部和Adelis基金會的研究資助。她是Eyecontrol的付費顧問。Leonard H van den Berg獲得了荷蘭ALS基金會的研究資助。他是Biogen，Cytokinetics和Orion的科學(xué)顧問委員會成員。Richard Bedlack得到ALS協(xié)會，運動神經(jīng)元疾病協(xié)會的研究支持，細胞動力學(xué)，Neuraltus和GlaxoSmithKlein; 他是ALS協(xié)會，Avanir，Cytokinetics，Neuraltus，Ultragenyx，Mallinkrodt和頭腦風暴細胞的付費顧問。
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21678421.2018.1457059?src=recsys
