二甲雙胍自 1957 年問世，應(yīng)用于臨床已有 50 多年的歷史，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來有多種新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是在全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。
二甲雙胍具有良好的單藥 / 聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)，以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益證據(jù)。無論對于血糖控制，還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防，其都有明確的臨床證據(jù)。因此，該藥已成為全球控制糖尿病的核心藥物。
二甲雙胍在我國已經(jīng)有近 20 年的使用經(jīng)驗。1995 年，F(xiàn)DA 正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療 T2DM，2004 年歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療 10 歲以上的兒童 T2DM。
國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議：無論患者超重與否，除非有腎損害的證據(jù)或風(fēng)險，否則均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。這體現(xiàn)了二甲雙胍在糖尿病治療中的“基石”地位。
然而，在臨床工作中，仍有部分醫(yī)生和患者對二甲雙胍的使用 (有效性、劑量、用法、安全性、療效與體重的關(guān)系等) 存在誤區(qū)，如因擔(dān)心胃腸道反應(yīng)未能發(fā)揮二甲雙胍的劑量優(yōu)勢；因擔(dān)心其損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機。
為此，我們組織內(nèi)分泌臨床專家、藥學(xué)專家共同制定《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者正確認識并合理使用二甲雙胍。
循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級、常見縮略語及主要推薦意見見表 1～3。
一、臨床地位與使用時機
1．治療 T2DM 的一線首選用藥：二甲雙胍具有可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用可有效降低 T2DM 患者的 FPG、PPG，可使 HbA1c 下降 1％～2％，可使中國新診斷 T2DM 患者的 HbA1c 降低 1．8％(可能含安慰劑效應(yīng))，且不受體重影響。
在相似的基線 HbA，C 條件下，最佳有效劑量 (2000 mg／d) 的降糖療效顯著強于其他口服降糖藥。
二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血糖改善 (I 級)。聯(lián)合胰島素可降低血糖、改善血脂，同時減輕胰島素引起的體重增加，減少胰島素用量。該藥具有心血管保護作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。
二甲雙胍的長期治療與新診斷的 T2DM 患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的 T2DM 患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險下降相關(guān) (I 級)。
二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的發(fā)生率低，胃腸道反應(yīng)多為一過性，不導(dǎo)致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥和乳酸酸中毒的風(fēng)險。與其他降糖藥物相比，具有更好的成本效益比 (I 級)。如無禁忌證，二甲雙胍是 T2DM 藥物治療的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。
2．超重或肥胖 T2DM 患者的首選用藥：回顧性和前瞻性的臨床研究 E15173 結(jié)果均顯示，二甲雙胍在正常體重、超重、肥胖的 T2DM 患者中的療效相當(dāng)，因此，體重不是使用二甲雙胍治療與否的決定因素 (I 級)。無論對于超重患者還是體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療 T2DM 的首選用藥。
3．對于糖尿病的預(yù)防作用：二甲雙胍是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生 T2DM 的風(fēng)險，且具有良好的耐受性和長期的有效性。但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。
DPP 研究顯示，二甲雙胍干預(yù)治療 3 年可使糖尿病的發(fā)生率降低 31％，且在中年腹型肥胖的患者中干預(yù)效果最佳 (I 級)。IDPP 研究顯示，二甲雙胍單獨或與強化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低發(fā)生糖尿病的危險 (Ⅱ級)。2012 年 IDF 全球 T2DM 指南推薦，預(yù)防糖尿病最好選擇生活方式干預(yù)，對于 IFG、年齡 <60 歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。
DPP 研究隨訪顯示，生活方式干預(yù)組和二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，10 年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了 34％和 18％(I 級)。
二、作用機制
1．二甲雙胍的降糖作用機制：二甲雙胍治療糖尿病的作用機制包括：
(1) 通過直接抑制肝臟的糖異生降低 FPG；
(2)通過提高外周組織 (肌肉、脂肪) 對葡萄糖的攝取和利用，降低 PPG；
(3) 減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；
(4) 通過抑制線粒體復(fù)合物 1 和線粒體氧化磷酸化，減少 ATP 合成，激活 AMPK，促進脂肪酸進入線粒體進行脂肪酸 B 氧化，減少脂肪合成，從而減輕 IR；
(5) 改善 IS，提高胰島 B 細胞對血糖的應(yīng)答；
(6) 升高 GLP-1 水平。
2．二甲雙胍是一種胰島素增敏劑：《Joslin 糖尿病學(xué)》將二甲雙胍歸為增敏劑一類。IR 是 T2DM 的主要病理生理特征之一。機體在 IR 的代償反應(yīng)是分泌更多的胰島素，以維持正常的糖代謝。胰島素增敏劑通過改善 IR，增加胰島素刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝，抑制肝糖輸出。
二甲雙胍通過抑制肝糖原分解。降低肝糖異生，增強胰島素與外周組織胰島素受體的親合力，促進葡萄糖的攝取和利用，改善組織對胰島素的敏感性。
三、劑量與臨床療效
1．最小、最大及最佳使用劑量：二甲雙胍的降糖效果與劑量 (500～2000mg/d) 呈正相關(guān)。500mg/d 二甲雙胍可降低 HbAlc 0.6％(減去安慰劑效應(yīng)后，以下同)，2000mg/d 可降低 HbAlc 1. 2％，且胃腸道反應(yīng)與 1000 或 1500mg/d 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I 級)。
UKPDS 研究中二甲雙胍強化治療劑量中位數(shù)達到 2550mg/d，緩釋劑型推薦最大用量為 2000mg/d，普通片推薦成人最大劑量為 2550mg/d。
二甲雙胍起效的最小推薦劑量 500mg/d，成人最大推薦劑量 2550mg/d，最佳有效劑量 2000mg/d。
2．劑量調(diào)整原則：二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時服用 500mg/d 或 <1000mg/d，1～2 周后加量至 1000mg/d，繼續(xù) 1～2 周加量 1 次。最佳劑量為 2000mg/d(1000 mg，2 次 /d 或 2000mg/d，3 次 /d)。
二甲雙胍可在進餐時或餐后立即服用，緩釋劑型 1 次 /d，晚餐時或餐后立即服用。考慮藥物的臨床療效及患者依從性?？刹捎煤喕膭┝糠桨福航ㄗh起始 500mg，2 次 /d，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，2 周后可增加至 1000mg，2 次 /d。
可根據(jù)患者狀況個體化治療，每日總劑量 1500～2550mg，分 2～3 次服用。老年人及肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量，具體調(diào)整方法詳見“四”中，二甲雙胍在特殊人群的使用。
3．劑型：目前國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片 (250mg/ 片，500mg/ 片或 850mg/ 片)、二甲雙胍緩釋片或膠囊(500mg/ 片或 500mg/ 膠囊)、二甲雙胍腸溶片或膠囊(250mg/ 片或 250mg/ 膠囊)、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥[如磺脲類藥物或 DPP-4 抑制劑] 組成的復(fù)方制劑。
4．不同劑型的療效區(qū)別：
(1) 各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同。普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片在從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放；
(2) 普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達峰時間、表觀半衰期等參數(shù)存在一定的差異，所以多劑量給藥后的達穩(wěn)時間也不一致；
(3) 緩釋片／膠囊和腸溶片／膠囊相對于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高患者的用藥依從性；
(4) 合格的藥物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型間應(yīng)具有生物等效性；
(5) 不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的大樣本臨床研究證實。
5．單藥治療的降糖療效：一項雙盲、安慰劑對照、劑量效應(yīng)研究顯示，在減去安慰劑效應(yīng)后，不同劑量的二甲雙
胍單藥治療可使 FPG 降低 1.05～4.33mmol/L，HbAlc 下降 0.9％～2.0％。另有研究 13 們顯示，二甲雙胍可使 PPG 降低 2.58 mmol/L。中國新診斷 T2DM 患者中，二甲雙胍可使 HbA1c 降低 1.8％(可能含安慰劑效應(yīng))(I 級)。
在新診斷的經(jīng)過短期胰島素治療后的中國 T2DM 患者中開展的隨機分組、前瞻性對照研究結(jié)果顯示，二甲雙胍 (2000mg/d) 的療效與甘精胰島素的降糖療效相當(dāng)。
6．聯(lián)合磺脲類藥物的療效：二甲雙胍可改善 IR，降低肝糖輸出，磺脲類藥物可促進胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機制互補，具有更全面針對 T2DM 的病理生理缺陷的特點。
一項隨機、雙盲、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列本脲治療組比單用二甲雙胍或單用格列本脲組能更好地控制 FPG 和 HbA1c。
針對磺脲類藥物血糖控制不佳的患者治療 18 周后，格列吡嗪 / 二甲雙胍復(fù)合制劑治療組的血糖達標(biāo)率 (HbA1c<7.0％) 為 36.3％，分別是單用二甲雙胍治療組 (8.9％) 和單用格列吡嗪治療組 (9.9％) 的 4.1 和 3.7 倍，同時可更好地控制 FPG(1 級)。
在中國 T2DM 患者中開展的一項隨機、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮治療組的 HbA1C 降幅 (1.7％) 顯著高于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療組的 HbA1c 降幅(0.9％)，且兩組間低血糖、體重增加差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
另有隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合含有格列本脲的中藥固定復(fù)方制劑與相同劑量的格列本脲相比，降糖效果相當(dāng)，但低血糖發(fā)生的風(fēng)險顯著減低。
7．聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的療效：對于嚴(yán)重 IR，二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物能更好地降低 HbA1c，顯著改善胰島功能和 IR，且有劑量依賴性趨勢，但不良反應(yīng) (體重增加、升高 LDL-C) 高于二甲雙胍單用組；羅格列酮 / 二甲雙胍的復(fù)合制劑與單用二甲雙胍比較，復(fù)合制劑降低 HbAlc 和 FPG 更顯著，故在 IR 嚴(yán)重，且排除兩藥的使用禁忌證時，可考慮二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的治療方案(I 級)。
8．聯(lián)合格列奈類藥物的療效：格列奈類藥物屬于短效促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在新診斷的血糖水平較高 (HbA1c 水平接近 11.0％) 的 T2DM 患者中瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低 HbA1C，而低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
那格列奈聯(lián)用二甲雙胍和格列齊特聯(lián)用二甲雙胍的降糖強度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但低血糖事件更少 (I 級)。故在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類且低血糖發(fā)生風(fēng)險較高時，可考慮選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。
另有研究顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用米格列奈，可進一步降低 HbA-C、FPG 和 PPG，并提高達標(biāo)率，而不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
9．聯(lián)合α- 糖苷酶抑制劑的療效：二甲雙胍與α- 糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧 FPG 和 PPG。超重的 T2DM 患者在二甲雙胍療效不佳時，加用阿卡波糖能更好地控制 HbA1c、FPG 和體重。一項在中國 T2DM 人群中的對照研究顯示，二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用的降糖效果劣于二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。
lO．聯(lián)合 DPP-4 抑制劑的療效：二甲雙胍聯(lián)合 DPP 一 4 抑制劑在降低 FPG、HbA1c、體重的幅度均強于兩藥單用，但是對心血管危險因素、低血糖、胃腸道作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義。二甲雙胍聯(lián)合 DPP-4 抑制劑的療效與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的療效相當(dāng)，但體重增加和低血糖發(fā)生的風(fēng)險低于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物。
由于 DPP-4 抑制劑上市時間較短，關(guān)于二甲雙胍和 DPP 一 4 抑制劑的聯(lián)合用藥的療效和安全性，還需要更多的研究驗證。
11．聯(lián)合 GLP-1 受體激動劑的療效：目前中國臨床應(yīng)用的 GLP-1 受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用 GLP-1 受體激動劑，可進一步降低 FPG、HbA1c，血糖達標(biāo)率更高；改善胰島素β細胞功能；改善 IR，降低體重和 SBP，無嚴(yán)重低血糖事件 (I 級)。
在我國 T2DM 人群中開展的隨機分組、對照性研究顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比降糖療效相當(dāng)，體重和血壓顯著降低，低血糖發(fā)生風(fēng)險顯著減少。但患者對利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的耐受性更差。
12．聯(lián)合胰島素的療效：二甲雙胍可增強肝臟和肌肉組織的珉，因此在開始胰島素治療的同時應(yīng)該繼續(xù)維持二甲雙胍治療。
與胰島素單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進一步降低 HbAlc，減少胰島素用量，還可減少使用胰島素之后出現(xiàn)的體重增加 (I 級)。
一項隨機對照研究入組了接受胰島素單藥治療但 HbA1c≥7。0％的 T2DM 患者，受試者隨機接受胰島素單藥 (n=31) 或胰島素聯(lián)合二甲雙胍 (n=27) 治療 4 個月。結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療，在保證相同降糖療效的同時，可減少胰島素用量，從而降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險。
Yki-Jarvinen 等將 96 例接受磺脲類藥物治療血糖控制不佳的 T2DM 患者，隨機分為睡前胰島素 + 二甲雙胍 + 安慰劑組、睡前胰島素 + 格列本脲 + 安慰劑組、睡前胰島素 + 二甲雙胍 + 格列本脲和睡前胰島素 + 清晨胰島素組。治療 1 年后，睡前胰島素 + 二甲雙胍組體重?zé)o明顯變化，而其他組的體重均有所增加，且與其他組相比，睡前胰島素 + 二甲雙胍組 HbA1c 降幅最大，每日胰島素用量最少，低血糖的發(fā)生率最低。
13．應(yīng)盡早足量使用以維持更長的達標(biāo)時間：在 500～2000mg 劑量范圍，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，且相比其他降糖藥物，二甲雙胍具有更好的成本效益比 [14](I 級)。AD0PT 研究顯示，在新診斷的 T2DM 患者中，二甲雙胍(2000mg/d) 單藥治療可以在 4 年內(nèi)使受試者平均 HbA1c 水平維持在 7％以下。
在一項長達 104 周的對照臨床研究中，與西格列汀 (100mg/d) 單藥治療相比，二甲雙胍 (2000mg/d) 單藥治療使受試者平均 HbA1c 水平維持在 7％以下的時間增加了約 24 周。因此，在患者可以耐受的情況下，使用單藥最佳劑量 (2000mg/d) 的二甲雙胍治療不但可以使血糖控制盡早達標(biāo)，且可使血糖得到更長時問的良好控制。如果出現(xiàn)可耐受的不良反應(yīng)時，可適當(dāng)減量；如果不能耐受，建議盡早更換其他降糖藥。
14．用于正在接受胰島素治療的 T1DM 患者：對于 T1DM 患者可聯(lián)用二甲雙胍。臨床研究發(fā)現(xiàn)其不僅能減少胰島素用量，還可進一步降低血脂水平 (與降低血糖無關(guān))，尤其是 LDL-C；對于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙胍，可降低胰島素用量 10％，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。中國 T1DM 診治指南也支持 T1DM 在使用胰島素治療的前提下聯(lián)用二甲雙胍。
15．減重效果：二甲雙胍具有控制體重的作用。研究表明，新診斷 T2DM 患者二甲雙胍單藥治療 16 周，可使正常 (BMI
18.5～23.9kg/m2)、超重 (BMI 24.0～27.9kg/m2)、肥胖 (BMI≥28.0kg/m2) 患者的體重分別下降 (可能包含部分安慰劑效應(yīng))1.47、2.81 及 2.92 kg(I 級)?；请孱?、格列酮類和胰島素治療伴有體重增加，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療減輕上述藥物對體重增加的影響。HOME 研究證實，以二甲雙胍為基礎(chǔ)聯(lián)合胰島素治療，體重少增加 2.28～3.85kg。
四、特殊人群用藥
1．心力衰竭患者使用注意事項：需要藥物治療的充血性心力衰竭 (CHF) 是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導(dǎo)致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。2014 年 ADA 糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的 CHF 患者(V 級)。
2．65 歲以上老年患者使用注意事項：2013 年 IDF 老年糖尿病指南和中國老年糖尿病診療措施專家共識都把二甲雙胍作為一線首選用藥，對二甲雙胍的使用沒有具體年齡限制。
老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍治療可以達到良好的降糖效果，較少的低血糖風(fēng)險對老年人有一定益處，但需要定期監(jiān)測。腎功能 (3～6 個月檢查 1 次)。80 歲以上患者 [eGFR<45ml/(min·1.73m2) 除外 ]，如掌握好適應(yīng)證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下，應(yīng)用二甲雙胍仍可取得良好的效果 (I 級)。
因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要監(jiān)測腎功能。老年患者的 eGFR 在 45～60ml/(min·1.73m2) 者，應(yīng)減少劑量，如果 eGFR<45ml/(min·1.73m2) 則不能使用。適合我國 CKD 患者的 eGFR 評估公式為：eGFR[m l/(min·1.73m2)]=175×scr-1.234(mg/d1)×年齡
3．兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒使用注意事項：無需以胰島素作為起始治療的 10 歲及以上 T2DM 患兒，應(yīng)立即開始給予生活方式干預(yù)，不達標(biāo)者以二甲雙胍作為起始治療藥物。
10 歲及以上的糖尿病前期 (IFG 或 IGT) 患兒經(jīng) 3 個月有效的生活方式干預(yù) (飲食控制、150min/ 周運動，減輕體重 5％～10％) 后，代謝異常指標(biāo)仍無法逆轉(zhuǎn)，建議使用二甲雙胍治療，起始劑量 500mg，3 次 /d，最大劑量 2000mg/d(V 級)。二甲雙胍可用于 10 歲及以上的 T2DM 的兒童或青少年，且最高劑量不超過 2000mg/d，不推薦用于 lO 歲以下的兒童。
4．妊娠期糖尿病 (GDM) 患者使用注意事項：有 GDM 史的患者發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時，應(yīng)接受生活方式干預(yù)或二甲雙胍以預(yù)防糖尿病?；颊咭坏┤焉?，建議改用胰島素治療(V 級)。二甲雙胍可降低 PCOS 患者妊娠早期的流產(chǎn)率和 GDM 的發(fā)生率。在控制孕婦體重和治療 IR 方面有優(yōu)勢，孕早期口服二甲雙胍沒有增加胎兒重大畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險。
二甲雙胍在 FDA 妊娠期用藥分級中為 B 類藥物。但我國藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠期婦女。
5．肝功能不全的 T2DM 患者使用注意事項：二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴(yán)重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過 3 倍正常上限時應(yīng)避免使用，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。
6．腎功能不全的 T2DM 患者使用注意事項：二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù) eGFR 的水平調(diào)整二甲雙胍的使用。患者 eGFR≥60ml/(min·1.73m2) 無需減量，eGFR 45～60 ml/(min·1.73m2) 時減量，當(dāng) eGFR<4 ml/(min·1.73m2) 時停用 (V 級)。
7．造影或全麻術(shù)前患者使用注意事項：腎功能正常患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用 48～72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用對比劑及全身麻醉術(shù)前 48 h 應(yīng)當(dāng)暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥 48～72h，復(fù)查。腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥 (V 級)。
五、安全性
1．禁忌證：(1) 血清肌酐水平，男≥132umol/L(1.5mg/d1) 女≥124umol/L(1.4mg/d1)，或 eGFR<45 ml/(min·1.73m2) 禁用；(2) 需要藥物治療的 CHF 和其他嚴(yán)重心、肺疾患；(3) 嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧等；(4) 已知對鹽酸二甲雙胍過敏；(5) 急、慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；(6) 酗酒者；(7) 接受血管內(nèi)注射碘化對比劑者，應(yīng)暫時停用；(8) 維生素 B1z、葉酸缺乏未糾正者。
2．常見不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應(yīng)的發(fā)生常見于藥物治療的早期，絕大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應(yīng)可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。
3．胃腸道反應(yīng)與劑量的關(guān)系及處理原則：二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)發(fā)生多出現(xiàn)在治療的早期 (絕大多數(shù)發(fā)生于前 10 周)，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。
國外報道，即使二甲雙胍較大劑量 (1000mg/d) 起始治療，其胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為 28％，在 1000mg 增至 2000mg/d 時胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)報道，二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為 15％(I 級)。如果增加劑量后發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可減少患者的胃腸道癥狀。
4．對維生素 B12 的吸收的影響：已有多項交叉橫斷面試驗及隨機對照研究顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素 B12 水平的下降。其機制可能與以下因素有關(guān) (1) 小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長，競爭性抑制維生素 Bl2 的吸收；(2)維生素 B12 內(nèi)因子水平的變化及鉆胺素內(nèi)吞受體的相互作用；(3)二甲雙胍可抑制回腸末端維生素 Bl2 內(nèi)因子復(fù)合物鈣依賴性吸收(這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉(zhuǎn))。
二甲雙胍治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素 B12 缺乏。建議在長期使用二甲雙胍治療患者中適當(dāng)補充維生素 Bl2。不建議在服用二甲雙胍的患者中常規(guī)監(jiān)測維生素 B12 的水平。
5．是否損傷肝腎：二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h 大約可清除 90％。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的 3.5 倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍對腎臟沒有損害。
有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護作用。二甲雙胍通過胃腸道吸收進行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟 P450 酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。
因此二甲雙胍無肝毒性，推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。
6．二甲雙胍與乳酸酸中毒：目前尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝腎功能正?；颊唛L期應(yīng)用不增加乳酸酸中毒風(fēng)險。COSMIC 研究顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (I 級)。
薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。因二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，因此有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風(fēng)險。建議腎功能受損 [eGFR<45ml/(min·1.73m2)] 和低氧血癥患者應(yīng)避免使用。
7．與非降糖藥物的相互作用：
(1) 使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，其影響腎功能或二甲雙胍分布，應(yīng)密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙胍和 / 或相互作用的劑量；
(2) 同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物需密切監(jiān)測血糖。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初 2 周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖；
(3) 二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向；(4) 樹脂類藥物，如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會減少其吸收。
六、心血管益處
1．心血管保護作用：二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的 IR，降低基礎(chǔ)和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用 (I 級)。
UKPDS 顯示，使用二甲雙胍的肥胖 T2DM 患者的全因死亡風(fēng)險相對下降 35％，心肌梗死風(fēng)險下降 39％；UKPDS 10 年隨訪顯示，二甲雙胍治療組大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類和胰島素。
REACH 研究結(jié)果提示，二甲雙胍治療 2 年，全因死亡相對風(fēng)險下降 24％。HOME 研究結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風(fēng)險。中國 SPREAD 研究結(jié)果顯示，對于有冠心病病史的 T2DM 患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發(fā)生風(fēng)險降低 46％(I 級)。二甲雙胍是目前唯一被 2013AACE 指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。
2．心血管保護作用機制：二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的危險因素而達到心血管保護。心血管疾病的危險因素包括血脂異常、IR、肥胖、高血壓、NAFLD 等。控制危險因素是心血管保護的重要方式之一。
二甲雙胍目前已經(jīng)被證實可以降低血糖、改善 NAFLD 和爪 (尤其是肝臟和肌肉)、減輕體重、改善血脂(主要是改善 TG、LDL-C 及 TC 水平，對 HDL-C 改變不明顯) 和抗凝等。此外，二甲雙胍可以直接改善血管內(nèi)皮細胞功能，增加血流量。
七、降糖外益處
1．在改善血脂方面的作用：二甲雙胍能夠改善脂肪的合成與代謝。多項研究顯示，二甲雙胍治療 T2DM 患者，可降低患者血漿 TG、LDL-C 及 TC 水平，但對 HDL-C 改變不明顯。
2．在治療 NAFLD 方面的作用：中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組頒布《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南 (2010 年修訂版)》提出：除非存在明顯的肝損害(如血清轉(zhuǎn)氨酶大于 3 倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，否則 NAFLD 患者可安全使用胰島素增敏劑(二甲雙胍和噻唑烷二酮類) 等藥物(V 級)。
有 14 項臨床研究評價了二甲雙胍對 NAFLD 患者肝臟組織學(xué)、血清酶學(xué)和取等指標(biāo)的改善情況。所有研究均顯示 HOMA 一瓜明顯改善，13 項研究顯示血清酶學(xué) (谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶) 明顯下降；5 項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有改善。
3．在治療 PCOS 方面的作用：PCOS 不是二甲雙胍的適應(yīng)證，但國內(nèi)外應(yīng)用二甲雙胍治療 PCOS 已有十余年的歷史。美國內(nèi)分泌學(xué)會推薦二甲雙胍可作為 PCOS 合并 T2DM/IGT 患者，生活方式干預(yù) (一線治療) 失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥 (二線治療) 的情況下的一種治療藥物。
循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明二甲雙胍可降低血漿胰島素水平，增加 IR，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善 PCOS 患者的多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵。PCOS 患者可從 500mg/d 開始，每周加量 500mg，直到 2000mg/d(分二次餐時或餐后服用)，維持?jǐn)?shù)月，直至排卵，恢復(fù)月經(jīng)，待發(fā)現(xiàn)懷孕時停藥。國外甚至用到 2500mg/d，安全性依然良好。
4．抗腫瘤作用：糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的危險因素 [101]。多項研究顯示，二甲雙胍可激活 AMP 激活的蛋白激酶(AMPK) 通路。而 AMPK 通路的激活除了影響代謝外，也可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。英國一項大型病例對照研究顯示，二甲雙胍治療與癌癥的危險性下降具有相關(guān)性，并觀察到隨著使用時間的延長和使用次數(shù)的增加，二甲雙胍的保護效應(yīng)具有逐漸增強的趨勢(II 級)。
參考文獻（略）。
文章摘自《中華糖尿病雜志》2014 年 8 月第 22 卷第 8 期 P673-681
文章作者：母義明、紀(jì)立農(nóng)、寧光、李光偉、單忠艷、李焱、孫子林、李延兵、趙家軍、王衛(wèi)慶、朱大龍、洪天配、童南偉、周智廣、鄒大進、劉超、李強、郭立新、彭永德、陳璐璐、肖新華、余學(xué)鋒、王佑民、姬秋和、李啟富、李春霖、時立新、李益明、石勇銓、趙志剛、楊婉花、紀(jì)立偉、趙榮生、吳久鴻。
編輯： 葛根
