根據(jù)歐洲藥品管理局官方網(wǎng)站剛剛發(fā)布的消息，歐盟成員國人類用藥互認(rèn)和分散程序協(xié)調(diào)小組（CMDh）已批準(zhǔn)歐洲藥品管理局（EMA）藥物安全風(fēng)險評估委員會（PRAC）的建議，將嚴(yán)格限制多潘立酮的適應(yīng)癥、用量和療程。
在歐洲要發(fā)出一條藥品使用相關(guān)的規(guī)定需要完成以上 5 個步驟，此前我們已經(jīng)報道 PRAC 對多潘立酮的相關(guān)建議，此次 EMA 發(fā)布的是該建議得到 CMDh 認(rèn)可，離最終具有法律效力的規(guī)定出臺只差一步之遙。
CMDh 是代表歐盟成員國的藥品管理程序，該程序同意多潘立酮類藥品只能用于緩解惡心和嘔吐癥狀，其劑量和療程應(yīng)受到嚴(yán)格限制，而且在用于兒童患者時應(yīng)該根據(jù)病人的體重進(jìn)行審慎的調(diào)整。該推薦最初由 EMA 下屬的 PRAC 基于現(xiàn)有證據(jù)，認(rèn)真評估這類藥物的優(yōu)點和風(fēng)險后，在 3 月 3 日 -6 日的會議上正式提出。
此前，含多潘立酮的藥物已經(jīng)被歐盟各成員國官方授權(quán)用于治療由不同原因引起的惡心和嘔吐，但同時也可用于治療包括腹脹，腹部不適和燒心感在內(nèi)的各種癥狀。
由于比利時藥物管理部門對這類藥物可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響的擔(dān)憂，因此應(yīng)其要求對多潘立酮進(jìn)行了系統(tǒng)性評價。多潘立酮的注射制劑即因為類似副作用而于 1985 年退市。
既往 EMA 曾經(jīng)評估了多潘立酮對心血管系統(tǒng)造成的嚴(yán)重副作用，包括 QT 間期延長以及心律失常，并對產(chǎn)品說明書進(jìn)行更新強(qiáng)調(diào)了相關(guān)警示。然而，臨床上繼續(xù)出現(xiàn)使用這類藥物后產(chǎn)生心血管系統(tǒng)問題的個案報道，PRAC 因此要求評估這類藥物經(jīng)過批準(zhǔn)的用法和劑型的好處是否超過其相關(guān)風(fēng)險，以及是否應(yīng)該繼續(xù)授權(quán)其在歐盟范圍內(nèi)上市銷售。
CMDh 投票的結(jié)果，多數(shù)支持 PRAC 推薦中建議的含多潘立酮的藥物在歐盟內(nèi)應(yīng)該繼續(xù)保留，以用于緩解惡心和嘔吐癥狀，但對于成人及體重 35kg 以上的青少年，推薦劑量應(yīng)該相應(yīng)降低至 10mg，口服，一日最多 3 次。這些患者也可以采用 30mg 栓劑，一日 2 次的用法。
允許用于兒童及體重在 35kg 以下的青少年患者的產(chǎn)品應(yīng)該通過口服給藥，劑量為 0.25mg 每 Kg 體重，一日最多 3 次。液體制劑應(yīng)該提供量杯以便根據(jù)體重保證精確的用藥量。同時，這類藥物不應(yīng)常規(guī)使用超過 1 周。
不應(yīng)該允許多潘立酮繼續(xù)用于治療諸如腹脹或燒心在內(nèi)的其它癥狀。
主要禁用于以下病例：肝功能中度或重度受損者，已經(jīng)存在心電活動異?；蛐穆僧惓Ｕ?，以及出現(xiàn)上述情況風(fēng)險較高的患者。
此外，也不應(yīng)與其它可能導(dǎo)致心臟出現(xiàn)類似不良反應(yīng)，或者會降低多潘立酮在體內(nèi)代謝速度（因此會增加相應(yīng)不良反應(yīng)風(fēng)險）的藥物同時使用。產(chǎn)品說明書應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷?。不再推薦提供 20mg 劑量的口服制劑以及 10mg 或 60mg 劑量的栓劑，這類產(chǎn)品以及它們與桂利嗪（一種抗組胺藥）的復(fù)方制劑均應(yīng)予以退市處理。
盡管對多潘立酮的系統(tǒng)性評價并未包括適應(yīng)癥之外的其他情況（核準(zhǔn)標(biāo)簽外使用），但任何時候在使用多潘立酮的時候都應(yīng)考慮到這些推薦背后的原則性問題。
由于 CMDh 的主張獲得多數(shù)票支持，因此現(xiàn)在 CMDh 的決定將提交至歐盟委員會，由其制定適用于全歐盟的法律法規(guī)。
患者須知
以往，多潘立酮常用于治療多種胃部疾患或幫助消化，但是，該藥物可能產(chǎn)生心臟相關(guān)的不良反應(yīng)，如導(dǎo)致部分患者心律失常。
有研究表明，多潘立酮在大劑量或長時間應(yīng)用時副反應(yīng)最大。因此，此藥物僅應(yīng)在治療惡心和嘔吐時小劑量應(yīng)用，且療程應(yīng)控制在 1 周以內(nèi)。
多潘立酮成人推薦劑量：10mg 口服 3/ 日，或以栓劑的劑型 30mg 2/ 日。如欲應(yīng)用于兒童，在有合適劑型的基礎(chǔ)上應(yīng)根據(jù)體重指數(shù)準(zhǔn)確計算用藥劑量并應(yīng)用恰當(dāng)?shù)墓ぞ呔_稱重。預(yù)計部分產(chǎn)品將因為不適合新的用藥劑量而撤市。
多潘立酮對胃脹、燒心等癥狀的療效沒有充分的證據(jù)支持，因此，這些情況將不再做為多潘立酮的適應(yīng)癥。
心臟情況欠佳的患者，以及目前所用藥物能增強(qiáng)多潘立酮藥效或減緩其代謝的患者，應(yīng)避免使用多潘立酮。
患者及其看護(hù)人員如存在疑問應(yīng)及時向?qū)I(yè)人員咨詢。已經(jīng)長時間或大劑量應(yīng)用多潘立酮的患者，或?qū)⑵溆糜趷盒暮蛧I吐以外癥狀的患者應(yīng)及時與醫(yī)師或藥師討論治療方案。
臨床醫(yī)生須知
回顧既往證據(jù)，使用多潘立酮可增加嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險，包括 QT 間期延長、扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、嚴(yán)重室性心律失常、突發(fā)心源性死亡，尤其是 60 歲以上老年人，口服量大于每日 30mg 的成人以及同時使用 QT 間期延長藥物或 CYP3A4 抑制劑者，心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險會明顯增加。
權(quán)衡利弊，多潘立酮在緩解惡心、嘔吐癥狀方面仍有積極作用。但目前證據(jù)尚不足以支持多潘立酮在其他指征的應(yīng)用。
多潘立酮應(yīng)當(dāng)采用最低有效量、用藥時間盡可能短，通常最長用藥期不應(yīng)超過 1 周。
成人及體重 35kg 以上青少年最新推薦劑量為 10mg 口服，每天可用至 3 次（每日最大劑量 30mg）。成人也可予以 30mg 栓劑直腸給藥 2/ 日。
對于適合兒童的多潘立酮產(chǎn)品，推薦 0.25mg/kg 口服，每日至多 3 次，使用校正、有刻度的口服注射器（或量杯）給藥以確保準(zhǔn)確的給藥劑量。
多潘立酮禁忌癥：嚴(yán)重肝功能受損、心臟傳導(dǎo)受損或可能受損、基礎(chǔ)心臟病 (充血性心力衰竭等) 以及同時服用 QT 間期延長藥物或可阻滯 CYP3A4 的藥物。
與新給藥方案不一致的劑型以及桂利嗪、多潘立酮的復(fù)方制劑將退出市場。含多潘立酮制劑的信息將更新，并且為醫(yī)療專業(yè)人員提供書面資料來解釋新的用藥建議。
新用藥建議建立在對各種來源的多潘立酮安全性、有效性考量基礎(chǔ)上，仔細(xì)評估臨床、非臨床數(shù)據(jù)，發(fā)表、未發(fā)表資料，其中包 QT 研究、心臟病個案報道及源自多潘立酮安全數(shù)據(jù)中血管研究、藥物流行病學(xué)研究、發(fā)表及未發(fā)表的效能研究。
有足夠的證據(jù)支持 10mg 3/ 日多潘立酮口服作為成人惡心、嘔吐治療指標(biāo)，雖然在作用機(jī)制方面成人與兒童沒有大的差異，但只有有限的證據(jù)支持兒童此指征的應(yīng)用，多潘立酮在兒童應(yīng)用的有效性仍需進(jìn)一步研究。
多潘立酮在其他指征的應(yīng)用數(shù)據(jù)十分有限，特別是在消化不良、胃食管返流的長期應(yīng)用方面。因此在這類疾病使用多潘立酮可能弊會大于利。
雖然正常人口服多潘立酮 10mg、20mg 4/ 日時并沒有觀察到 QT 間期顯著的延長，但由于該研究的局限性限制了結(jié)論的得出。
回顧廠家產(chǎn)品的安全數(shù)據(jù)，342 例心臟事件、血管事件報告中存在許多心血管危險因素、心血管疾病史、同時使用心律失常藥物史的患者。57 例心血管死亡患者中，27 人存在其他危險因素，而 13 人有無緣由的多潘立酮使用或類似病因?？傊?，安全性回顧提示 40% 報告對象為 60 歲以上老人。
許多報道中同時口服延長 QT 間期藥物、CYP3A4 抑制劑或排鉀利尿劑，結(jié)果與藥物相互作用研究結(jié)果一直。因此說明書中納入適當(dāng)最小風(fēng)險化措施以解決這個問題。
多數(shù)流行病學(xué)研究提示：使用多潘立酮與突發(fā)心源性死亡、室性心律失常高風(fēng)險有關(guān)。其中一部分研究指出 60 歲以上老年人及大劑量使用者 (>30mg/d) 風(fēng)險更高。
藥物相關(guān)信息
從 1970 年開始，歐盟成員國通過法規(guī)授權(quán)了含有多潘立酮成分藥物的使用。作為處方藥或非處方藥，該藥購買十分方便。藥商們把其制作成片劑、口顧混懸液和栓劑，并且有各種商品名。在一些成員國，人們也購買合成藥物桂利嗪，其用于暈動癥的治療。
多潘立酮可以阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺受體，該受體主要分布于內(nèi)臟及大腦的某個部分。在大腦中，其與嘔吐相關(guān)。這些有助于預(yù)防惡心和嘔吐。
相關(guān)程序
2013 年 3 月 1 日，比利時藥品管理局，作為藥品和保健品的聯(lián)邦機(jī)構(gòu) (FAGG-AFMPS)，要求對多潘立酮進(jìn)行審查并進(jìn)行了第三十一條指令 2001/83 / EC。
PRAC 首先對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查，PRAC 的建議將交于 CMDh 進(jìn)一步評議，并最終確定意見。CMDh 是代表歐盟成員國的監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)，通過國家程序來確保授權(quán)藥品的統(tǒng)一安全標(biāo)準(zhǔn)，這適用于整個歐盟。
通過多數(shù)票決，CMDh 得到最后的意見，這些將會提交給歐盟委員會，通過歐盟立法機(jī)構(gòu)做最終的決定。
編輯： laoxia
