你好，我是王立銘，歡迎來(lái)到我的《科學(xué)前沿課：眾病之王的解決方案》。
上節(jié)課我們討論了癌癥外科手術(shù)從粗糙到精確的重大升級(jí)。
結(jié)尾的時(shí)候，我留了一個(gè)問(wèn)題：
外科手術(shù)就算再精確，也不是能應(yīng)對(duì)所有的癌癥患者。
特別是那些已經(jīng)出現(xiàn)了擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者。不管手術(shù)刀，還是放射線，都很難深入到全身組織內(nèi)去仔細(xì)尋找并殺死所有游離在外的癌細(xì)胞。
那怎么辦呢？
這個(gè)時(shí)候，藥物就派上用場(chǎng)了。
藥物當(dāng)中的化學(xué)物質(zhì)是有可能隨著人體的循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)身體各處，在一路上不斷地識(shí)別和殺死癌細(xì)胞的！
這也是為什么，在大多數(shù)情況下，手術(shù)治療、放射性治療，還有藥物治療總是結(jié)合在一起使用的。用手術(shù)和放射線對(duì)抗大塊腫瘤，用藥物對(duì)抗僥幸逃脫的癌細(xì)胞。
看來(lái)，在對(duì)抗癌癥的路上，我們還需要最完美的癌癥藥物。
這一講，我們就來(lái)試著開(kāi)發(fā)這種藥，實(shí)現(xiàn)癌癥藥物從粗糙向精準(zhǔn)的升級(jí)。
1.抗癌第一線藥物誕生
什么是最完美的癌癥藥物呢？
邏輯上說(shuō)，它應(yīng)該符合這樣的標(biāo)準(zhǔn)：
能夠殺死身體內(nèi)的所有的癌細(xì)胞，但是絕對(duì)不會(huì)威脅到正常的身體細(xì)胞。
想要找到它，我們得先知道癌細(xì)胞和正常身體細(xì)胞之間到底存在什么生物學(xué)區(qū)別。然后就可以利用這些差別，開(kāi)發(fā)精確的癌癥藥物了。
這場(chǎng)對(duì)癌細(xì)胞的認(rèn)知升級(jí)開(kāi)始于上個(gè)世紀(jì)中期。人們挖掘出了癌細(xì)胞的第一大特征，也是最明顯的特征，那就是瘋狂的分裂繁殖。
我們知道，癌細(xì)胞就是生長(zhǎng)和繁殖不受控制的人體細(xì)胞。那這種不受控制的生長(zhǎng)繁殖過(guò)程到底是怎么一回事呢？
在1953年，著名的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)以后，人們馬上想到，癌細(xì)胞想要拼命地分裂繁殖，當(dāng)然就需要不斷地復(fù)制自己的遺傳物質(zhì)DNA，然后完成細(xì)胞分裂，從一個(gè)細(xì)胞變成兩個(gè)后代細(xì)胞，然后如此這般地重復(fù)復(fù)制和分裂。
因此，癌細(xì)胞相比于正常身體細(xì)胞，一個(gè)顯然的區(qū)別就是，它內(nèi)部制造DNA原材料、復(fù)制DNA、進(jìn)行細(xì)胞分裂的功能會(huì)非常活躍。
所以相對(duì)應(yīng)的，人們就能想到，如果一種化學(xué)物質(zhì)能夠破壞DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂過(guò)程中的任何一個(gè)步驟，這種化學(xué)物質(zhì)就有可能被用來(lái)對(duì)抗癌癥。
在這個(gè)思路的指導(dǎo)下，從上個(gè)世紀(jì)50年代到80年代，陸續(xù)出現(xiàn)了一大批這樣的藥物。
它們有的可以破壞DNA原材料的合成，比如治療白血病的藥物甲氨蝶呤；有的可以阻止DNA的自我復(fù)制，比如順鉑類藥物；有的可以破壞細(xì)胞分裂的過(guò)程，比如紫杉醇和長(zhǎng)春花堿。
我提到的這些藥物確實(shí)非常管用，直到今天仍然是人類對(duì)抗癌癥的第一線藥物。
四種常用的化療藥物
這些藥物之所以能夠被開(kāi)發(fā)出來(lái)，直接依賴于人類理解了癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖的底層生物學(xué)機(jī)制。
這已經(jīng)是癌癥藥物歷史上的一次革命了。但是這一次升級(jí)還很不徹底，遠(yuǎn)不夠精確。
為什么這么說(shuō)呢？
從剛才的描述中你能看出來(lái)，這些藥物與其說(shuō)是專門殺死癌細(xì)胞，還不如說(shuō)是專門殺死身體當(dāng)中所有分裂繁殖都很旺盛的細(xì)胞的。
因?yàn)樗性诔掷m(xù)分裂繁殖的細(xì)胞，不管是正常的身體細(xì)胞，還是癌細(xì)胞，都需要持續(xù)地制造DNA，需要持續(xù)地完成DNA自我復(fù)制和細(xì)胞分裂。
這也是為什么化療經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生非常嚴(yán)重的副作用。
因?yàn)槌税┘?xì)胞，身體當(dāng)中確實(shí)存在需要分裂繁殖的正常細(xì)胞，而這些細(xì)胞也會(huì)遭受殺傷。比如負(fù)責(zé)長(zhǎng)頭發(fā)的細(xì)胞、口腔黏膜細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞等等。
2.精準(zhǔn)的靶向藥物
想要開(kāi)發(fā)出更完美的藥物，我們還需要更深地理解癌細(xì)胞的生物學(xué)特性。
除了持續(xù)分裂繁殖之外，癌細(xì)胞和正常身體細(xì)胞還有沒(méi)有什么更本質(zhì)的區(qū)別？
答案是有的。
在這個(gè)方向上一個(gè)具有里程碑意義的案例，是一種名叫格列衛(wèi)的藥物。它也是大熱的影片《我不是藥神》當(dāng)中真正的主角。
在1960年代，在美國(guó)費(fèi)城工作的美國(guó)科學(xué)家諾威爾發(fā)現(xiàn)，在白血病人體內(nèi)，或者更準(zhǔn)確地說(shuō)，是一類叫做慢性粒細(xì)胞白血病的患者體內(nèi)，他們的癌細(xì)胞，出現(xiàn)了一個(gè)和其他正常身體細(xì)胞完全不同的特征。
這些細(xì)胞里的遺傳物質(zhì)DNA發(fā)生了一次顯微鏡下清晰可見(jiàn)的結(jié)構(gòu)重組，人體第22號(hào)染色體上的一段，被錯(cuò)誤地嫁接到了第9號(hào)染色體的尾巴上。
這個(gè)結(jié)構(gòu)重組后來(lái)就被叫做費(fèi)城染色體。在文稿里你可以看到費(fèi)城染色體的示意圖。
費(fèi)城染色體示意圖
根據(jù)我們剛才的討論，這個(gè)DNA的結(jié)構(gòu)重組既然只有癌細(xì)胞才有，正常細(xì)胞完全沒(méi)有，那它就代表了這一類癌細(xì)胞一個(gè)非常精確的特征。
之后人們更是發(fā)現(xiàn)，這一次DNA結(jié)構(gòu)重組是把人體細(xì)胞當(dāng)中原來(lái)兩個(gè)風(fēng)馬牛不相及的基因拼接融合到了一起，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了一個(gè)名叫BCR-AbL的全新雜種蛋白。這個(gè)全新的蛋白質(zhì)引起了血液細(xì)胞瘋狂地分裂繁殖，從而導(dǎo)致了白血病。
換句話說(shuō)，BCR-AbL這個(gè)蛋白，不光是這一類癌細(xì)胞的精確特征，還是這類癌癥直接的發(fā)病原因。
這個(gè)特征太精準(zhǔn)了，如果能利用這個(gè)特質(zhì)開(kāi)發(fā)藥物，我們就能得到夢(mèng)寐以求的完美抗癌藥。
在差不多40年后，這個(gè)思路被真正實(shí)現(xiàn)了。
在20世紀(jì)90年代末，瑞士諾華公司的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了一種化學(xué)物質(zhì)，能夠?qū)ｉT和這個(gè)雜種蛋白結(jié)合，關(guān)閉它的功能，從而壓制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
與此同時(shí)，幾乎只針對(duì)BCR-Abl雜種蛋白開(kāi)火的格列衛(wèi)，對(duì)正常細(xì)胞的抑制作用非常之小，這就讓這種藥物的副作用要比傳統(tǒng)化療藥物小得多。
這就是癌癥歷史上鼎鼎大名的藥物格列衛(wèi)（gleevec）。
這個(gè)藥物憑一己之力，就把慢性粒細(xì)胞白血病患者的五年生存率從30%提高到了90%，在很大程度上讓這些患者過(guò)上了正常人的生活。
而在概念上，格列衛(wèi)的出現(xiàn)也宣告了癌癥藥物的開(kāi)發(fā)真正從粗糙邁向精準(zhǔn)。
只要我們能在生物學(xué)層面，找到癌細(xì)胞和正常身體細(xì)胞之間存在的本質(zhì)性的差別，我們就可以開(kāi)發(fā)出精確地識(shí)別和殺死癌細(xì)胞的藥物來(lái)。
基于這樣的思路開(kāi)發(fā)出來(lái)的藥物，也被很形象地稱為“靶向藥物”。
3.對(duì)癌癥的持續(xù)“追殺”
那是不是開(kāi)發(fā)出這種對(duì)應(yīng)的靶向藥物，我們就高枕無(wú)憂了呢？
其實(shí)還差點(diǎn)。你別忘了，癌細(xì)胞很容易漏網(wǎng)。
我來(lái)簡(jiǎn)單解釋一下漏網(wǎng)的癌細(xì)胞是怎么回事。
我們知道癌細(xì)胞具有瘋狂分裂繁殖的特性。這樣一來(lái)，如果一種藥物沒(méi)有把癌細(xì)胞一次性全部殺光，漏網(wǎng)的癌細(xì)胞就有可能在很短的時(shí)間里反復(fù)繁殖和變異，誕生出全新的后代，逃脫這種藥物的壓制。
與此同時(shí)，漏網(wǎng)的癌細(xì)胞還能根據(jù)藥物的情況，快速調(diào)整自己的生存狀態(tài)，比如說(shuō)學(xué)會(huì)把藥物擋在細(xì)胞門外，或者學(xué)會(huì)繞過(guò)藥物的作用繼續(xù)生存。這樣一來(lái)，癌癥的耐藥性就出現(xiàn)了。
從生物學(xué)本質(zhì)上講，癌細(xì)胞的耐藥性和細(xì)菌的抗藥性是同一回事。都是細(xì)胞通過(guò)DNA變異，或者主動(dòng)學(xué)習(xí)，獲得了抵抗藥物的能力。
那怎么辦呢？
一個(gè)思路就是把癌癥追殺進(jìn)行到底。
一個(gè)靶向藥物可能殺死了99%的癌細(xì)胞，但是留下了1%的耐藥癌細(xì)胞。沒(méi)關(guān)系，我們就再去搞清楚這些耐藥的細(xì)胞帶有什么全新的生物學(xué)特征就行了。
根據(jù)這些特征，開(kāi)發(fā)一種新的靶向藥物，專門去殺死這剩下的1%的耐藥癌細(xì)胞！
一個(gè)很精彩的案例是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的藥物開(kāi)發(fā)。和剛才講過(guò)的白血病的例子類似，肺癌患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，也出現(xiàn)了各種各樣的DNA變異，這些變異讓細(xì)胞有了瘋狂生長(zhǎng)和繁殖的能力。
比如說(shuō)在相當(dāng)一部分患者體內(nèi)，一個(gè)名叫EGFR的基因就發(fā)生了基因突變，產(chǎn)生了一個(gè)非?；钴S的突變蛋白，讓細(xì)胞開(kāi)始惡性繁殖。
2002年，一個(gè)名叫易瑞沙的藥物上市，它能夠?qū)ｉT結(jié)合這個(gè)突變了的EGFR，起到殺死癌細(xì)胞的作用。
易瑞沙
但是易瑞沙的作用沒(méi)有格列衛(wèi)那么驚人。
很多患者用了藥之后肺癌確實(shí)會(huì)得到控制，但是幾乎全部的患者在幾個(gè)月到幾年之后就會(huì)出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)——癌細(xì)胞能夠通過(guò)基因變異，逃避易瑞沙的追蹤，重新發(fā)展壯大起來(lái)。
這個(gè)時(shí)候，癌癥藥物的開(kāi)發(fā)需要繼續(xù)精確下去。
比如說(shuō)，我們可以去分析這些產(chǎn)生了耐藥性的癌細(xì)胞，到底是因?yàn)槭裁淳唧w原因耐藥的。
在易瑞沙失效之后，人們發(fā)現(xiàn)，有差不多一半病人體內(nèi)的癌細(xì)胞，里面的EGFR基因上面出現(xiàn)了一個(gè)新的突變，這個(gè)新的基因突變讓EGFR基因繼續(xù)推動(dòng)細(xì)胞繁殖，同時(shí)又讓易瑞沙根本找不到它。
找到這個(gè)特征之后，人們就可以開(kāi)發(fā)全新的藥物，精確地打擊這種逃脫了第一輪打擊的癌細(xì)胞。
2015年，一個(gè)新的抑制EGFR的藥物泰瑞沙上市，這個(gè)藥物可以輕易地識(shí)別和結(jié)合出現(xiàn)了新一輪突變的EGFR蛋白，重新抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
也就是說(shuō)，人類開(kāi)發(fā)出了對(duì)癌癥進(jìn)行第二輪精確打擊的藥物！
泰瑞沙
從理論上說(shuō)，這樣的工作可以反復(fù)持續(xù)地進(jìn)行。
只要人類科學(xué)和醫(yī)學(xué)的進(jìn)展跟得上，一種種靶向藥物，或者不同靶向藥物的排列組合，就可以像追殺逃犯一樣不間斷地精確識(shí)別逃脫了上一輪打擊的癌細(xì)胞。
到最后，這些藥物甚至能把癌癥變成一種慢性疾病。
總結(jié)
為了找到完美的抗癌藥物，我們主要經(jīng)歷了三個(gè)階段。
第一，我們找出了癌細(xì)胞最顯眼的特征，就是瘋狂的生長(zhǎng)繁殖。
基于這個(gè)認(rèn)知，人類發(fā)明了有效抗癌的第一撥藥物，也就是傳統(tǒng)的化療藥物。
第二，為了更精準(zhǔn)地打擊癌細(xì)胞，我們努力尋找癌細(xì)胞更精確的生物學(xué)特征——標(biāo)志性的基因變異，開(kāi)發(fā)出有針對(duì)性的靶向藥物。
比如說(shuō)治療白血病的格列衛(wèi)和治療肺癌的易瑞沙。
第三，為了讓僥幸脫逃的癌細(xì)胞無(wú)處可逃，我們可以通過(guò)持續(xù)研究癌細(xì)胞耐藥的原理，持續(xù)開(kāi)發(fā)更新的靶向藥物，追蹤和殺死那些能夠僥幸逃脫了治療的殘存癌細(xì)胞。
肺癌當(dāng)中的易瑞沙和泰瑞沙就是非常精彩的案例。
你可以看到，順著“從粗糙到精準(zhǔn)”的思路，癌癥藥物開(kāi)發(fā)也取得了很大的突破。
不過(guò)，和手術(shù)治療面臨的問(wèn)題一樣，藥物治療也很難做到徹底精確。
藥物分子本身的作用方式當(dāng)然是有精確性的，但是在這一步之前，癌癥藥物先得到達(dá)癌細(xì)胞附近才行。
可是，不管口服還是注射，藥物分子是廣泛分布在人體全身、隨著血液循環(huán)到處游走的。
這會(huì)帶來(lái)很多的問(wèn)題。絕大多數(shù)藥物分子會(huì)被浪費(fèi)掉，而且這些藥物分子在其他組織器官中出現(xiàn)，也許會(huì)帶來(lái)意想不到的副作用。
那么，有沒(méi)有什么辦法，讓投放藥物的方法也來(lái)一次升級(jí)，解決這個(gè)問(wèn)題呢？
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