類似于腸炎性腸癌，其他炎癥誘導(dǎo)性腫瘤中都會(huì)有不同類型免疫細(xì)胞的浸潤，研究這些腫瘤中富集的不同免疫細(xì)胞的功能、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞的相互作用將對腫瘤發(fā)生的理解和治愈有很大幫助。
腫瘤似乎像一個(gè)人類永遠(yuǎn)猜不透的對手。任憑你使出渾身解數(shù)，它依然神出鬼沒。
目前，雖然人類在腫瘤預(yù)防與診治方面取得了長足進(jìn)步，但是仍對其發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制知之甚少。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多因素參與、多基因改變、多步驟演進(jìn)的復(fù)雜過程。
近些年，隨著基因組學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究表明，炎癥與腫瘤之間存在密切聯(lián)系?！伴L期的慢性炎癥刺激，可能會(huì)導(dǎo)致組織的進(jìn)一步增生，進(jìn)而引發(fā)腫瘤?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科主任醫(yī)師周海濤告訴《中國科學(xué)報(bào)》，慢性炎癥可能參與到腫瘤形成、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程。
比如，肝炎病毒與肝癌、腸炎與腸癌、人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌、幽門螺桿菌與胃癌及黏膜相關(guān)性淋巴瘤、人皰疹病毒4型（EBV）與鼻咽癌等都存在一定關(guān)系。
近日，eLife雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所卜鵬程課題組與杜克大學(xué)Xiling Shen課題組關(guān)于miR-34a對于炎癥誘導(dǎo)的結(jié)腸癌發(fā)生的保護(hù)作用的最新研究成果，再一次證實(shí)炎癥與腫瘤的關(guān)聯(lián)。
慢性腸炎人群更易患腸癌
數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，結(jié)直腸癌是世界第三大高發(fā)、第二大致死的惡性腫瘤。2018年，全世界新增結(jié)直腸癌病例超過180萬，超過82萬的患者死于結(jié)直腸。而結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移后，患者的5年生存率低于10%。
“結(jié)直腸癌發(fā)病年齡主要集中在60～74歲，占總體發(fā)病人數(shù)的41.22%，而45歲以上發(fā)病的患者占所有結(jié)直腸癌新發(fā)病例的93.25%?！敝芎嬖V記者，特別是最近10年，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率上升趨勢比較明顯，呈現(xiàn)出男多女少、東多西少、城市多農(nóng)村少的特點(diǎn)。雖然通過手術(shù)、藥物治療能夠短期延長結(jié)直腸癌患者的生命，但仍有一部分患者確診時(shí)就是中晚期，直接影響其生活質(zhì)量。
通常在結(jié)直腸患者中，1%～2%是由非特異性腸炎引起，而多數(shù)腸癌與炎性腸病存在密切關(guān)系。“有研究表明，慢性腸炎人群結(jié)直腸癌的發(fā)病率是非慢性腸炎人群的2～3倍?！辈幅i程說。
這一點(diǎn)也得到了周海濤的印證。他認(rèn)為，非特異腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病都已經(jīng)被認(rèn)為是一種癌前病變。
“盡管散發(fā)性腸癌和腸炎相關(guān)性腸癌都伴隨著基因突變或者由基因突變引起，但二者的突變的基因和基因突變的順序不盡相同?！辈幅i程告訴《中國科學(xué)報(bào)》，大部分散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生源于腺瘤，APC基因的突變促進(jìn)腸腺瘤的發(fā)生，p53和KRAS的進(jìn)一步突變促進(jìn)了腺瘤向腸癌的轉(zhuǎn)化和向遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移。而腸炎相關(guān)性腸癌APC突變相對較少，且主要發(fā)生在后期。
但其背后的機(jī)理，尤其是非編碼RNA 在該過程的功能和機(jī)制，尚有的科學(xué)研究仍不清楚。
miR-34a缺失的風(fēng)險(xiǎn)
早在2016年，卜鵬程團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)小鼠發(fā)生腸炎時(shí)，miR-34a的缺失能夠顯著促進(jìn)腸干細(xì)胞增殖。
為了進(jìn)一步研究miR-34a、腸炎和腸干細(xì)胞之間的關(guān)系以及更好地模擬人體的腸炎，他們利用類檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）感染小鼠產(chǎn)生腸炎。6個(gè)月后，多于50%的miR-34a缺失小鼠發(fā)生了腸癌，而野生型小鼠沒有腸癌的發(fā)生。
“此外，我們發(fā)現(xiàn)miR-34a缺失的腸癌中，腸癌干細(xì)胞快速擴(kuò)增，并招募了大量的TH17細(xì)胞在干細(xì)胞周圍?！辈幅i程說，TH17是一種CD4輔助性T細(xì)胞，在自身免疫疾病、炎癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。
那么，TH17細(xì)胞為什么會(huì)在miR-34a缺失的腸癌中大量富集呢？通過一系列的探索研究，他們發(fā)現(xiàn)miR-34a通過靶向T細(xì)胞中IL6R和IL23R的表達(dá)抑制Th17細(xì)胞的分化和增殖，通過靶向腸上皮細(xì)胞中CCL22的表達(dá)抑制Th17細(xì)胞向結(jié)腸上皮細(xì)胞的浸潤。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞通過分泌IL-17激活下游STAT3信號通路促進(jìn)腸干細(xì)胞的增殖，IL-17的中和抗體可以抑制檸檬酸桿菌介導(dǎo)miR-34a缺失小鼠腸干細(xì)胞的增殖和腸癌的發(fā)生。臨床標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)表明：IL-17能夠促進(jìn)人源結(jié)腸類器官的生長，Th17的浸潤和miR-34a表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。
“這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)非編碼RNA同時(shí)調(diào)控免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞，免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的作用促進(jìn)腸癌的發(fā)生，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞作為壁龕促進(jìn)腸干細(xì)胞的增殖，豐富了之前腸干細(xì)胞需要潘氏細(xì)胞作為壁龕，促進(jìn)自我更新的認(rèn)知?！辈幅i程說，類似于腸炎性腸癌，其他炎癥誘導(dǎo)性腫瘤中都會(huì)有不同類型免疫細(xì)胞的浸潤，研究這些腫瘤中富集的不同免疫細(xì)胞的功能、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞的相互作用將對腫瘤發(fā)生的理解和治愈有很大幫助。
周海濤也肯定了此項(xiàng)研究的意義，并表示研究成果真正走向臨床還有一段距離。
慢性炎癥并不都誘發(fā)腫瘤
“目前，我們檢測臨床樣本數(shù)目還是比較少，而且腸癌組織也沒有分期。未來將與中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心展開合作，檢測TH17細(xì)胞腸炎以及腸癌的早期、晚期的浸潤程度和miR-34a的表達(dá)，TH17細(xì)胞在腸癌中浸潤程度，miR-34a的表達(dá)與腸癌患者存活時(shí)間的關(guān)系?！闭劦轿磥砉ぷ鳎幅i程表示，還將利用臨床樣本培養(yǎng)腸組織類器官，研究腸道菌群、免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的相互作用以及腸炎向腸癌的轉(zhuǎn)化。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)，抗體中和IL-17A能夠降低小鼠腸癌的發(fā)生，然而IL-17A本身是一種具有抗真菌作用及招募中性粒細(xì)胞清除細(xì)菌的細(xì)胞因子，不是很好的腸癌藥物靶點(diǎn)。
“希望我們通過基礎(chǔ)研究能夠探索出腸炎向腸癌轉(zhuǎn)化的藥物靶點(diǎn)?！辈幅i程說。
當(dāng)然，并不是說所有的慢性炎癥都是腫瘤的誘發(fā)因素?！氨热?，被幽門螺桿菌感染者更不容易患上過敏、哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與濕疹的發(fā)生率相對較低，甚至還能預(yù)防炎癥性腸病的發(fā)生等。”北京友誼醫(yī)院副院長張澍田在接受采訪時(shí)指出，幽門螺桿菌對人體可能存在保護(hù)作用。
“除了重視炎癥，我們還應(yīng)該關(guān)注肥胖、煙草等這些非感染性慢性炎癥與腫瘤發(fā)生的密切關(guān)系?！敝芎f。（記者 張思瑋）
相關(guān)論文信息：DOI: 10.7554/eLife.39479.001
DOI: 10.1016/j.stem.2016.01.006
