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ClarIDHy研究證實(shí)，Ivosidenib用于靶向治療IDH1突變的晚期膽管癌具有臨床獲益。
在9月27日至10月1日召開的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO 2019）上，來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的G.K. Abou-Alfa教授報(bào)告了ClarIDHy研究結(jié)果。這是一項(xiàng)Ivosidenib（IVO）對(duì)比安慰劑治療伴有異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）突變的晚期膽管癌患者的全球性、III期、隨機(jī)、雙盲研究，結(jié)果顯示，IVO顯著提高晚期膽管癌患者無進(jìn)展生存（PFS）及總生存（OS），臨床獲益明顯。
研究背景
膽管癌作為一種罕見癌癥，其治療效果有限。約不到15% 的膽管癌伴有IDH1突變，該突變導(dǎo)致腫瘤代謝物D-2-羥戊二酸(2-HG）的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。
IVO（AG-120）是一款同類首創(chuàng)的、具有選擇性的、針對(duì)突變IDH1（mIDH1）蛋白的口服靶向抑制劑。在I期研究中，73位經(jīng)治療的mIDH1晚期膽管癌患者接受口服IVO治療，中位PFS達(dá)到3.8個(gè)月，6、12個(gè)月PFS率分別為40.1%、20.8%，中位OS為13.8個(gè)月。
IDH1成為晚期膽管癌治療新的突破點(diǎn)
研究設(shè)計(jì)
ClarIDHy研究由來自美國、英國、西班牙等多家腫瘤中心共同參與，研究者將mIDH1晚期膽管癌患者以2：1隨機(jī)分組為IVO（500 mg qd）或匹配安慰劑（PBO），并根據(jù)之前的全身治療的次數(shù)進(jìn)行分層(1或2）。
關(guān)鍵入組條件包括：不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌、PS 0-1、病灶可測(cè)量(RECIST v1.1）。影像學(xué)進(jìn)展的患者可由PBO轉(zhuǎn)向IVO。
主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立影像中心（IRC）評(píng)估的PFS。次要終點(diǎn)包括安全性、客觀緩解率（ORR）、PFS(研究者評(píng)估）和OS(ITT）。設(shè)定HR為0.5。
ClarIDHy試驗(yàn)設(shè)計(jì)
研究結(jié)果
截至2019年1月31日，185名患者被隨機(jī)分到IVO組（n=124）或PBO組（n=61）。中位年齡62歲，M/F 68/117，91%為肝內(nèi)膽管癌，92%為轉(zhuǎn)移性疾病，43%曾接受過2次治療。
主要終點(diǎn)(IRC評(píng)估的PFS）達(dá)到預(yù)定目標(biāo)：HR 0.37（95% CI 0.25-0.54，p<0.001）；IVO組和PBO組的中位PFS分別為2.7個(gè)月和1.4個(gè)月。IVO組6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為32.0%、21.9%，PBO患者尚無患者PFS超過6個(gè)月。
經(jīng)IRC評(píng)估的PFS
IVO組的ORR為2.4%，其中3例部分緩解（PR）；63例（50.8%）患者疾病穩(wěn)定（SD）。PBO組ORR為0%，17例（27.9%）為SD。
IVO組中位OS為10.8個(gè)月，稍高于PBO組的9.7個(gè)月（HR 0.69，單側(cè)p=0.06）。PBO組57%的患者轉(zhuǎn)入IVO組。交叉調(diào)整后PBO組的中位OS為6個(gè)月（HR 0.46，p=0.0008），PFS（研究者評(píng)估）HR=0.47（p<0.001）。
ITT及交叉調(diào)整后的組間總生存期對(duì)比
IVO組常見（>15%）治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）包括：惡心(32.1%）、腹瀉(28.8%）、疲勞(23.7%）、咳嗽(19.2%）、腹痛(18.6%）、腹水(18.6%）、食欲下降(17.3%）、貧血(16.0%）、嘔吐(16.0%）。3級(jí)及以上不良事件IVO組占46%，PBO組占36%，無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。
治療期間不良事件對(duì)比
研究結(jié)論
Abou-Alfa教授總結(jié)認(rèn)為，與PBO相比，IVO顯著改善了經(jīng)過治療的晚期IDH1突變膽管癌患者的PFS（HR 0.37，p < 0.001）；即使經(jīng)過交叉調(diào)整后，IVO同樣顯著改善患者OS（HR 0.46，p< 0.001）。該研究是首個(gè)關(guān)鍵性注冊(cè)臨床研究，證實(shí)IVO用于靶向治療IDH1突變的晚期膽管癌具有臨床獲益。
現(xiàn)場(chǎng)專家點(diǎn)評(píng)
點(diǎn)評(píng)專家Ian Chau教授
隨后來自英國皇家馬斯登醫(yī)院的Ian Chau教授在特邀討論中對(duì)IDH1突變?cè)谀懙缾盒阅[瘤中的研究進(jìn)行了回顧。他認(rèn)為，在ClarIDHdy研究中雖然IVO在改善生活質(zhì)量與OS上存在爭(zhēng)議，同時(shí)在不良事件方面稍有增加，但I(xiàn)VO相比安慰劑顯著改善患者PFS，為患者帶來臨床獲益。盡管不如ABC 06研究中FOLFOX帶來的中位4.0個(gè)月的PFS，但該方案可作為mIDH1晚期膽管癌二線化療后的靶向治療。
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
本文作者：醫(yī)學(xué)界ESMO報(bào)道組（粗人）
責(zé)任編輯：Sharon
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