撰文/黃絨
“林奇綜合癥與家庭有關，如果世上有一個人最早理解了這一點，那就是亨利·林奇博士，這種病便是以他的名字命名。今天，全球超過60萬的林奇綜合癥的患者--他們中只有5％被確診--保護他們和他們家庭免受毀滅性癌癥的影響。世界將會記住這些令人難以置信的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)奠定了現(xiàn)代精準醫(yī)學時代的基礎，特別是用于鑒定遺傳性非息肉性結腸癌的菌株，其名稱為：Lynch綜合征。林奇博士是世界上第一個發(fā)現(xiàn)遺傳性乳腺癌- 卵巢癌綜合癥的人。這一發(fā)現(xiàn)影響了無數易患這種癌癥的家庭，從而確定了診斷遺傳性乳腺癌的突變：BRCA的鑒定標準。他在這些領域的工作對癌癥篩查，預防，診斷和治療產生了深遠的影響。
“Lynch綜合癥”一詞被認為是為了表彰他在確定遺傳性非息肉病性結腸癌菌株方面的貢獻。
6月2日，被稱作癌癥遺傳學之父的美國遺傳學家亨利·林奇去世，國際林奇綜合癥病友會在其官方網站首頁刊出了上述哀悼文字，美國各大媒體同時發(fā)文紀念這位傳奇醫(yī)生。其原因，不僅在于他對醫(yī)學的貢獻，更在于他對真相的堅持。正如《華盛頓郵報》所評論：“亨利·林奇在現(xiàn)代最偉大的癌癥遺傳學的萬神殿中占據著耀眼之位，在人類癌癥具有基因遺傳基礎這一理論還被視為異端的年代，他全力捍衛(wèi)它，直到癌癥遺傳學在預防癌癥方面發(fā)揮全面作用，成為人類醫(yī)學實踐的一部分。”
“機槍手醫(yī)生”：發(fā)現(xiàn)了家族遺傳的密碼？
林奇1928年出生在美國馬薩諸塞州的勞倫斯，愛爾蘭后裔，在紐約一個雜亂無章的下層社區(qū)渡過了他的青少年時期，14歲那年輟學，然后用表親的身份證，謊報了年齡加入了美國海軍。二戰(zhàn)時期，他去過歐洲戰(zhàn)場，參加了解放菲律賓的戰(zhàn)役，大多數時間在一艘武裝商船上當機槍手，游弋在南太平洋。1946年退役后，他成為了一名職業(yè)拳擊手，人稱6英尺5英寸的“鐵錘漢克”。就是這樣一名拳擊手，竟然靠自己努力獲得了高中同等學歷，又考上大學攻讀醫(yī)科，最終獲得了醫(yī)學學士學位。1952年，林奇進入科羅拉多州丹佛大學獲得碩士學位，隨后又在奧斯汀的得克薩斯大學攻讀博士，主修人類遺傳學。
從拳擊手轉型成為醫(yī)學博士，林奇的職業(yè)跨界足以勵志，能做出世界第一的成就更是傳奇。美國臨床腫瘤學會（ASCO）認定，林奇最卓著的成就之一，是確定了以他的名字命名的林奇綜合癥，也稱做遺傳性非息肉性結直腸癌，一種常染色體顯性遺傳病。簡單地說，就是病人具有某種有突變的基因，這種突變可以導致很多種癌癥，主要有結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、子宮癌等?；剂制婢C合征的病人在65歲之前，有75%的機會患結腸癌。
今天，不管在國內外何處就醫(yī)，首次填寫病人資料，或者醫(yī)生問診的時候，基本都會被問及個人病史以及直系親屬病史，尤其是近親中是否有人患過癌癥，這是因為人們已經普遍相信，某些特定的癌癥具有家族遺傳性。這一看來非常自然的就醫(yī)程序，在60年前并非如此。
其實，很早就有人提出過一種想法：癌癥可能和家族遺傳相關。但是，主流醫(yī)學界長期并不承認這一猜測，所有癌癥和遺傳相關聯(lián)的解釋都會被斥責為偽科學。從醫(yī)學史看，這種做法有時屬于刻意回避，當時的一些醫(yī)生擔心，一旦癌癥扯上遺傳，很多有家族病史的人就會自暴自棄或者聽天由命，而沒有家族病史的人則可能隨意放縱，這些都會破壞社區(qū)健康的生活方式。另一方面，醫(yī)學研究當時的確還無法確定，某一人群或家族癌癥多發(fā)，究竟是與其天生的基因缺陷有關，還是與其共同或類似的生活環(huán)境相關，比如他們居住的地區(qū)、從事的職業(yè)，是否比其他人更多地接觸致癌化學品或者病毒。
事實上，基因或環(huán)境，哪一種才是患癌癥的主要驅動因素，直到今天也沒有完全定論。林奇是最早探索癌癥遺傳病因的科學家，而且采用了開創(chuàng)性的方法，他大多數時間不是待在實驗室里，而是在無數的病人的調查情況中建立大數據庫。
癌癥家庭：被詛咒的家族癌癥？
林奇1960年畢業(yè)于得克薩斯大學加爾維斯頓分校醫(yī)學專業(yè)，先后去了印第安納州埃文斯維爾的圣瑪麗醫(yī)院和奧馬哈的內布拉斯加州大學醫(yī)學院。他一邊當內科住院醫(yī)師，一邊在在奧馬哈的一家癌癥疾病研究所擔任臨床腫瘤學研究員。1966年短暫回到安德森癌癥中心干了一年后，第二年, 林奇加入了內布拉斯加州奧馬哈的克雷頓大學醫(yī)學院的教職員工隊伍,從此就一直留在那里工作。
這一連串復雜的研究和實踐經歷，使得林奇與象牙塔里的專家有點格格不入。
多少年后回憶自己為什么專心開始研究醫(yī)學遺傳學，林奇曾經在接受采訪時提到，契機是他在安德森癌癥中心擔任住院醫(yī)時遇到的一個住院病人。此人因酗酒出現(xiàn)譫妄，叨嘮自己已經活不長，因為家里十幾口人都有癌癥，自己早晚也會得癌，這就是他瘋狂喝酒的原因。
林奇相信癌癥在家族遺傳方面一定有某種聯(lián)系。于是，在這名患者的幫助下，林奇開始編撰他的家族史。他注意到，這一家族成員中很多人罹患結腸癌，不僅發(fā)病年齡早于平均患結腸癌的患者，更值得注意的是，該家族中罹患結直腸癌的患者并沒有多發(fā)性息肉病。當時，許多臨床醫(yī)生和遺傳學家認為，只有多發(fā)性息肉病才能誘發(fā)結直腸癌。而且，林奇注意到，這個家族還有一個人患多種癌的情況，家族女性除了患結直腸癌，還有子宮內膜癌和卵巢癌的病例。
林奇把這一家族標記為“N家族”，并且意識到這可能是一種新的遺傳性癌癥綜合征。林奇為此成立了工作小組，主要成員是他和助手，一名有醫(yī)學背景的社會工作者。1961年起,工作組開始在內布拉斯加州記錄各種遺傳疾病。
工作小組首先采訪患者和家人，了解患者和其他家庭成員中疾病的主要表現(xiàn)。他們會被問及婚姻、婚外子女和祖先的健康狀況。工作組再與患者合作構建一個家庭關系族譜, 要求他們提供有關婚姻、家長、姓氏、婚前姓氏、出生日期、懷孕史等信息，同時仔細探索每個女性可能接觸病毒和感染細菌的機會，有可能給子宮帶來的環(huán)境危害，她們的相關疾病和癥狀。
林奇博士根據這些資料，在20世紀60年代提供了遺傳性非息肉病性結直腸癌的首次完整描述，這種形式的結腸癌最終改名為林奇綜合癥。Lynch綜合癥患者的子宮內膜癌，卵巢癌，胃癌，胰腺癌和其他形式的癌癥風險也增加。
1971年，林奇從中率先發(fā)現(xiàn)的一種遺傳性的乳腺癌和卵巢癌，后來被證實與BRCA遺傳基因突變有關。
在調查中，林奇發(fā)現(xiàn)，就癌癥而言,許多有癌癥遺傳史的家族，家庭成員似乎對家庭癌癥的發(fā)病率和傳播非常了解。這些人也許并不了解人類遺傳學的基本原理, 但他們發(fā)表強烈暗示遺傳因素可能性的言論, 多次稱自己是癌癥家庭, 為研究提供了重要線索。這樣不僅為識別遺傳性癌癥提供了線索, 還提供了一個機會, 探討民眾對此類疾病的態(tài)度和感受。
從內布拉斯加州的農業(yè)社區(qū)到中東，林奇的工作組在全世界積攢了3000多個家庭案例。他仔細研究了每個家庭的病歷、尸檢記錄和人口普查數據，林奇的數據庫是世界上最大的家庭癌癥史數據庫之一。
林奇在內布拉斯加的工作成果與當地人文條件有關。內布拉斯加州以農村人口為主,人口流動很少，由于農村家庭對他們的親屬都有詳盡的族譜記錄，家庭的幾代人往往會住得很近, 這樣就為研究人員提供了便利，非常適合林奇需要的基因調查。而且，當地民心淳樸，林奇說, 內布拉斯加州的居民特別愿意幫助他的調查，當地家庭醫(yī)生也總是盡全力配合。不過，也正是由于林奇在偏遠貧困的內布拉斯加工作，而不是東、西海岸聲名卓著的醫(yī)學研究所，這位嶄露頭角的遺傳學家在20世紀60年代早期確定了林奇綜合癥，但很難說服任何人相信他的發(fā)現(xiàn)。在研究早期，雖然他不停向國家健康研究所（NIH）申請經費，以用于更深入的研究，但大部分都被拒絕了。
“沒有人相信我，”他說?！爱敃r，人們認為癌癥都是由環(huán)境引起的。接觸化學品。但我知道我們在這里有所作為。我知道我們可以拯救生命。“盡管如此，林奇團隊沒有放棄，他堅信有一天他會證明特定的癌癥遺傳性，并發(fā)現(xiàn)支撐這一理論的證據。
1984年， Lynch博士在Creighton建立了遺傳性癌癥預防診所，專注于識別危險因素，促進早期發(fā)現(xiàn)和預防家族性癌癥的發(fā)病。在他的領導下，Creighton還擁有一個遺傳性癌癥高風險登記處，這是由國家癌癥研究所贊助的早期檢測研究網絡的一部分。這個登記處目前包括超過3,000個家族的癌癥史，是全世界目前最大的癌癥遺傳方面的數據。林奇與同事們進行了一些研究，這些研究明確地確定了幾代家族持續(xù)存在的幾種遺傳性癌癥綜合癥。此外，林奇博士和他的合作者通過這些遺傳綜合癥認識到以前認為不相關的不同類型癌癥之間的聯(lián)系。
他最早確定了遺傳性癌癥的必要標準：疾病發(fā)病的早期年齡，多種原發(fā)性癌癥的特定模式，以及全球數百個大家庭的“孟德爾遺傳模式”。這個模式是一個叫做孟德爾的癌癥家族的遺傳方式與形態(tài)。這一形態(tài)是林奇綜合癥的早期理論依據。
他的遺傳性癌癥理論最終被接受了。他最著名的例子是遺傳性非息肉性結直腸癌，是遺傳性結直腸癌最常見的形式。他展示了某些乳腺癌和卵巢癌的“孟德爾遺傳模式”，為鑒定導致這些家族性癌癥的特定基因奠定了基礎，如BRCA1和BRCA2基因突變。
2000年，林奇數十年的努力終于得到美國臨床腫瘤學會美國癌癥協(xié)會的獎勵——以他名字命名的“林奇綜合征”，表彰他在鑒定結腸癌菌株方面的貢獻。關于Lynch綜合癥的官方解釋：這是一種遺傳性非息肉病性結直腸癌（也稱HNPCC），它是由基因突變(錯配修復)引起的，有家族遺傳性。如果攜帶這種基因，會大大增加罹患腸癌以及其他癌癥的風險。其特征在于結腸和子宮內膜中非多發(fā)性腺癌的高發(fā)生率。
據Creighton大學發(fā)布的一份新聞稿稱，Lynch博士的發(fā)現(xiàn)為患者提供了更準確的疾病風險，并允許更早的檢測和治療。
2014年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）的結直腸癌臨床實踐指南已推薦結直腸癌患者應接受林奇綜合癥篩查。
波士頓Dana-Farber癌癥研究所新成立的Lynch綜合癥中心的創(chuàng)始人Sapna Syngal說，最近的研究顯示，高達10％的癌癥是遺傳的，他將Lynch博士稱為“有遠見并能發(fā)現(xiàn)人們無法看見的未來的人?！?/p>
根據林奇所在的大學稱，上個世紀80年代，林奇曾有一次背部受了重傷，但他拒絕取消原定的講座，堅持讓助手用輪床把他推到教室，再把床卷折起來，以便他可以和學生說話。他的兒子帕特里克·林奇說，林奇一直工作到生命最后一刻，他始終認為工作是一種享受。在癌癥中心，他接聽世界各地患者的來電，甚至經常在凌晨三點半開始工作，進行最充分的一天的研究。
“林奇綜合癥”警告： 影星朱莉切除了自己的雙乳、卵巢？
結直腸癌是人類主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位于世界第3位和第4位。每年有120萬新確診病例，并且有超過60萬名患者死于結直腸癌，其中約10％具有遺傳性。而10％具有遺傳性的患者中有一定比例是林奇綜合征患者。一般人結直腸中的腺瘤發(fā)展至腺癌需時8至10年，而林奇綜合癥患者僅需2至3年左右，這部分患者很容易在早期篩查時被忽視。
2013年ASCO年會有報道稱：依據臨床診斷標準，約20%到30％的林奇綜合征陽性患者漏診，因此分子診斷是確診林奇綜合征的最有效方法。同時，有學者認為家族史有時會具有欺騙性，因為現(xiàn)代家族的規(guī)模越來越小，患者往往不清楚家族成員誰曾患癌，息肉就更不了解，這可能會使家族史在診斷林奇綜合征的應用價值受限。不過，隨著結腸鏡檢越來越廣泛，使許多結腸癌得以避免。
一旦確診林奇綜合癥患者，無論是患者本人以及一級、二級親屬，都應該更頻繁和更早開始例行檢查，比如腸鏡檢查，從20-25歲開始，每1-2年復查一次；若家族中結腸癌初發(fā)年齡小于25歲，則篩查初始年齡較其提前2-5年。
對于女性林奇綜合征患者的治療，考慮到患子宮內膜癌和卵巢癌的風險高于普通人群，因此，通常推薦患者完成生育后，進行預防性子宮和雙附件切除手術，或在施行其他腹部手術時切除子宮及附件。特別是對于家族中有子宮內膜癌或卵巢癌病史者也有提早進行手術干預的方案，對預防和治愈癌癥率都有很大的提高。
林奇是第一個發(fā)現(xiàn)遺傳是某些乳腺癌的因素的人。然后，當BRCA1和BRCA2基因發(fā)現(xiàn)突變時，他的發(fā)現(xiàn)被遺傳證實，這些基因易患乳腺癌，并且一些女性以上為依據接受預防性乳房切除術。著名影星安吉麗娜·朱莉就是在檢測到了她遺傳了家族BRCA1突變基因后，分次切除雙乳、卵巢和輸卵管以預防癌變。
有明確的胚系基因突變的林奇綜合癥患者，甚至可以嘗試試管嬰兒或者產前診斷，篩選不含該突變基因的胚胎繼續(xù)妊娠，以便阻止該疾病遺傳給下一代。
