2008
簡單理解，所謂標準強化，也就是達標，18/50，所謂劑量強化，就是大劑量他汀，其實兩者之間是有共性的，劑量強化也就是大劑量的他汀預(yù)示著標準強化，雖然有6%原則，但是大劑量的他汀也預(yù)示了更低的目標值。
如果進一步去理解，就會發(fā)現(xiàn)兩者之間略有差異：標準強化指的是單純達標，不管采取何種措施，只要求達標，比如可以加用腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布，或者使用新型的降脂藥物PCSK9抑制劑；而劑量強化，在強調(diào)降脂的同時，可能更關(guān)注他汀的降脂外作用，比如他汀的抗炎、內(nèi)皮細胞保護等，這兩種觀點都有相應(yīng)的試驗證據(jù)支持，而且都指出：只要降低升高了的膽固醇，患者就能夠獲益。
然而，臨床現(xiàn)實是，的確存在這樣一些病人：他們的血脂很高，但是并沒有動脈硬化，而有動脈硬化的病人，他們的血脂可能并不高，甚至有些病人的LDL-C本來就在1.8以下，這就給我們提出了一個疑問：LDL-C的值與動脈粥樣硬化之間真的有關(guān)嗎？
想要回答這個問題，那么我們首先要解決的就是LDL-C的值為什么會增高？根據(jù)流行病學調(diào)查，人類的LDL-C水平隨著年齡的增長似乎是逐年增高的，年輕人的LDL-C的平均值為100mg/dl，老年人LDL-C的平均值為120mg/dl，尤其是嬰幼兒LDL-C的值可能會很低：于是某些學者據(jù)此認為更低的LDL-C目標值是安全的，顯然這是一個沒腦子想當然的結(jié)論。我們用一個簡單的公式說明影響血清LDL-C值的因素：血清LDL-C值=肝細胞合成量+腸道吸收量-體細胞消耗量，從這個簡單的公式就可以看出，血清LDL-C的值不僅僅取決于肝臟合成與腸道吸收膽固醇的量，同時還取決于體細胞對LDL-C的消耗量，也就是說，無論是肝臟合成減少，還是體細胞消耗增加，血清LDL-C的值都會降低，而且這也是我們臨床上治療高膽固醇血癥的基礎(chǔ)：他汀就是通過減少肝臟合成、依折麥布就是通過減少腸道吸收來達到降脂的目的，那么如果機體消耗膽固醇的量增加呢？顯然也會降低血清LDL-C水平，而嬰幼兒正處于生長發(fā)育期，當然體內(nèi)膽固醇的消耗量是很高的，所以嬰幼兒的LDL-C值是很低的，但是這并不能說明血清LDL-C水平低是安全的。這也間接說明，血清LDL-C的值并不能反應(yīng)體內(nèi)LDL-C的總量，況且除了紅細胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，幾乎所有的體細胞都能自身合成膽固醇，血清LDL-C值也不能代表這一部分膽固醇。
我們再舉兩個血脂升高的例子：一個是動物試驗-APOE基因敲除小鼠的LDL-C明顯升高，原因是什么呢？生物化學告訴我們，APOE是體細胞或肝細胞受體識別LDL-C的配體，APOE缺乏，肝細胞或體細胞就不能識別、吞噬LDL-C，給予機體的信號就是體內(nèi)LDL-C缺乏，因此肝臟合成、腸道吸收LDL-C就會大幅度增加，血脂水平當然會升高。
另一個例子就是家族性高膽固醇血癥(FH)，其發(fā)病機制就是細胞膜表面的LDL-C受體基因突變導(dǎo)致的受體功能缺陷，細胞不能利用LDL-C，機體也認為體內(nèi)LDL-C缺乏，通過反饋機制，肝臟合成以及腸道吸收膽固醇的能力大大增強，而機體又不能利用，因而血清中的LDL-C大幅度升高，這些升高的膽固醇通過浸潤進入到血管內(nèi)皮下，造成廣泛的動脈粥樣硬化，甚至是浸入到肌腱、皮下，形成黃色瘤。
再就是目前輝瑞公司開發(fā)的新型降脂藥PCSK9抑制劑，恰恰是作用于受體層面，降低體內(nèi)的LDL-C水平，這也證明了受體或配體缺陷是LDL-C升高的原因。
這就給了我們一個提示：隨著年齡的增長，人體內(nèi)的蛋白質(zhì)會發(fā)生變性：LDL-C受體或配體或許會發(fā)生改變，造成LDL-C受體或配體功能異常，體內(nèi)利用LDL-C的能力下降，給予機體一個膽固醇不足的假象，通過負反饋機制，肝臟合成、腸道吸收LDL-C增加，血清中LDL-C值隨之升高，所以，LDL-C受體或配體的缺陷可能是人類隨著年齡的增長血清LDL-C水平升高的原因。講到這兒，大家是不是覺得很熟悉？如果對比一下糖尿病患者胰島素抵抗的變化，就會發(fā)現(xiàn)兩者之間何其相似。因此，我提出了一個全新的概念：LDL-C抵抗。
那么LDL-C抵抗導(dǎo)致的血清LDL-C的增高，是造成AS的原因嗎？如果是，那就應(yīng)該象家族性高膽固醇血癥一樣，呈血脂浸潤性損傷，血管廣泛受累，但AS顯然不是這樣，動脈粥樣硬化的斑塊多集中是血管分叉部位，那么就應(yīng)該有局部因素的影響：然而，如果不是浸潤，LDL-C又是怎么進入到這些發(fā)生動脈粥樣硬化特定部位的內(nèi)皮下的呢？
如果大家還記得我剛才的推論，就會發(fā)現(xiàn)此時的患者要么是LDL-C受體功能缺陷，要么是APOE異常，細胞根本無法利用血清中的LDL-C，那么這時就會出現(xiàn)另外一種情況：內(nèi)皮細胞本身合成膽固醇增加。如圖：
因此，在這種情況下，，內(nèi)皮細胞無法利用血漿中的LDL-C，而在血管分叉部位受到血液動力學改變，血流剪切力增加導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮細胞修復(fù)、增生需要大量膽固醇，但是又不能利用血漿中的膽固醇，因此內(nèi)皮細胞內(nèi)的HMG CoA還原酶活性增加，自身合成膽固醇能力增強，而受損的內(nèi)皮細胞氧化反應(yīng)異常，導(dǎo)致合成的膽固醇氧化，不能利用的氧化膽固醇被排除以內(nèi)皮下，引誘單核細胞進入到內(nèi)皮人，形成巨噬細胞，巨噬細胞膜的清道夫受體識別氧化膽固醇并吞噬，形成了泡沫樣細胞。所以，動脈粥樣硬化部位膽固醇的來源主要是局部內(nèi)皮細胞自身產(chǎn)生的膽固醇，也就是內(nèi)源性的，與血漿中的LDL-C即所謂的外源性膽固醇無關(guān)，內(nèi)皮細胞本身合成的膽固醇才是AS的關(guān)鍵，我們的重點就應(yīng)該放在抑制內(nèi)皮細胞本身合成的膽固醇上，也就是要抑制內(nèi)皮細胞內(nèi)的的HMG CoA還原酶活性：那么怎么做呢？顯然目標值的強化就沒有了意義，只有通過大劑量的他汀才能達到目的。
那么怎么證實體內(nèi)存在著膽固醇抵抗呢？又如何證明內(nèi)皮細胞自身合成的膽固醇也就是內(nèi)源性膽固醇才是動脈粥樣硬化的主要原因呢？以后有機會我們再講。但是通過上面的描述，我們可以推出另外一個結(jié)果：假定內(nèi)源性膽固醇是動脈粥樣硬化的主要原因，那么作用于細胞膜上的受體(不在細胞內(nèi)）的PCSK9抑制劑就應(yīng)該無效：也就是說雖然PCSK9抑制劑可以降低血清LDL-C水平，但是不能作用于細胞內(nèi)，不能降低細胞自身合成的膽固醇(也可能反饋性的增加細胞內(nèi)的膽固醇合成），患者應(yīng)該不會獲益，甚至會加重局部動脈粥樣硬化的程度，我將拭目以待：假如PCSK9抑制劑的臨床試驗證實了我的猜測，那么也間接證明了我的膽固醇抵抗理論—內(nèi)源性膽固醇才是動脈粥樣硬化的根本原因。
