第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑——依折麥布
膽固醇吸收抑制劑——依折麥布（ezetimibe），是一類全新的降膽固醇藥物。眾所周知，人體內(nèi)的膽固醇主要有兩種來源，一種來源是腸道內(nèi)吸收膳食和膽汁中的膽固醇，另一種來源是肝臟和外周組織中產(chǎn)生的膽固醇。腸道內(nèi)吸收的膽固醇大約2/3來源于膽汁，1/3來自膳食。他汀類藥物的主要作用途徑是抑制肝臟中的膽固醇合成，而第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑——依折麥布，則是通過選擇性地抑制膽固醇在腸道中的吸收而發(fā)揮作用（見圖1）。
依折麥布作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，可選擇性抑制膽道和食物中的膽固醇吸收，而不影響對脂溶性維生素、甘油三酯和膽酸的吸收。由于依折麥布減少了小腸上皮細(xì)胞對膽固醇的攝取和吸收，因此，使腸道中的膽固醇排泄增加，同時(shí)減少了膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)。依折麥布的作用特點(diǎn)是：口服吸收后進(jìn)入肝腸循環(huán)，反復(fù)進(jìn)入腸道的作用部位，其糖脂化代謝產(chǎn)物也具有藥物活性，進(jìn)一步阻止膽固醇的吸收。依折麥布幾乎不通過細(xì)胞色素P450酶代謝，與其他藥物間相互作用少，安全性和耐受性良好。
依折麥布的半衰期為22小時(shí)，每天服用10mg，可以抑制膽固醇吸收平均達(dá)54%，可使LDL-C降低18%左右。兩項(xiàng)依折麥布單藥治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，對于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，每天10mg治療12周，可降低LDL-C18.2%，并顯著降低甘油三酯（TG）和載脂蛋白B水平。10mg依折麥布與他汀聯(lián)用，可使原發(fā)性高膽固醇血癥患者LDL-C降低25%，家族性高膽固醇血癥患者LDL-C降低21%（P<0.001）。依折麥布與他汀類合用對HDL-C和TG的作用也進(jìn)一步增強(qiáng)。
法國MichelFarnier教授評論說：“在高脂血癥治療方法中，膽固醇吸收抑制劑是一項(xiàng)令人振奮的發(fā)明。對病人的脂質(zhì)異常能產(chǎn)生更有效的治療效果，同時(shí)又能減少對大劑量他汀類的需要。膽固醇吸收抑制劑可能成為病人新的選擇?！?/p>
2006年3月13日的美國心臟病學(xué)學(xué)會第55屆年會公布了基于三項(xiàng)臨床研究的最新事后分析結(jié)果：辛伐他汀單藥治療高脂血癥患者，使LDL-C平均降低38%，C反應(yīng)蛋白（CRP）降低14.3%，而膽固醇吸收抑制劑依折麥布（ezetimibe）與辛伐他汀聯(lián)合治療，可使LDL-C平均降低達(dá)52.5%，CRP降低達(dá)31.0%，兩組比較差異顯著（P<0.001）。該研究結(jié)果顯示，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合使用膽固醇吸收抑制劑依折麥布，可獲得比他汀單藥治療更優(yōu)越的降脂療效。
依折麥布與他汀類聯(lián)用可協(xié)同發(fā)揮作用
依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以針對體內(nèi)兩種膽固醇主要來源——產(chǎn)生和吸收環(huán)節(jié)，同時(shí)發(fā)揮強(qiáng)有力抑制作用，這種聯(lián)合應(yīng)用為降膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提高降LDL-C的達(dá)標(biāo)率。多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。
依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與阿托伐他汀單藥治療比較研究（VYVA），共納入1902例高膽固醇血癥病人。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合藥物組32.5%的病人達(dá)到LDL-C小于70mg/dl，載脂蛋白B小于90mg/dl.而接受阿托伐他汀單藥治療的患者，只有16%達(dá)到LDL-C小于70mg/dl.研究還顯示，依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合用藥組，在降低C-反應(yīng)蛋白（CRP）、LDL-C和載脂蛋白B等方面均優(yōu)于阿托伐他汀單藥治療。
在一項(xiàng)由1528例患者（LDL-C145~250mg/dl）參加的為期12周的多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，依折麥布10mg聯(lián)合辛伐他汀20mg治療，降低LDL-C的能力可達(dá)到52%；依折麥布10mg聯(lián)合辛伐他汀40mg治療，降低LDL-C可達(dá)55%；依折麥布10mg聯(lián)合辛伐他汀80mg治療，降低LDL-C可高達(dá)60%.依折麥布和小劑量他汀聯(lián)合應(yīng)用，比單獨(dú)增加他汀劑量可以更好地改善血脂紊亂。
EASE試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究，共入組已服用他汀類藥物但LDL-C仍高于NCEP-ATPIII目標(biāo)的患者3030例，治療組2020例患者在原有他汀基礎(chǔ)上增加依折麥布10mg，安慰劑組1010例，共觀察6周。終點(diǎn)為與基線相比LDL-C的變化和達(dá)到ATPIIICHD危險(xiǎn)分層的血脂達(dá)標(biāo)率。
EASE試驗(yàn)結(jié)果表明，全部人群中，依折麥布與他汀聯(lián)合應(yīng)用，LDL-C降低更多，由基線的平均129mg/dl降低為95mg/dl，降低達(dá)25.8%，同時(shí)，達(dá)標(biāo)比例也增加（達(dá)標(biāo)率達(dá)71%），P<0.001.不同他汀和不同年齡、性別和是否伴發(fā)糖尿病均得出同樣的結(jié)果（圖2）。依折麥布與他汀聯(lián)合應(yīng)用除具有顯著的降低LDL-C作用外，與安慰劑組比較，還可顯著降低甘油三酯（下降12.8mg/dl，P<0.001）、升高HDL-C水平（升高1.3mg/dl，P<0.001）。
目前，對于大劑量他汀使用后造成的肌病關(guān)注頗多。而要達(dá)到降低LDL-C水平同樣的效果，在他汀治療基礎(chǔ)上添加依折麥布10mg，可獲得更顯著的降脂作用，而肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)降低。研究表明，他汀劑量增加1倍，通常只能額外降低LDL-C達(dá)6%（見圖3），而在他汀基礎(chǔ)上添加依折麥布10mg，可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)25%左右，效果與三倍他汀用藥劑量相當(dāng)，而未增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在他汀基礎(chǔ)上增加依折麥布，可在不使用大劑量他汀的情況下極大程度的降低LDL-C，不僅提高了降脂治療的達(dá)標(biāo)率，也減少了他汀可能帶來肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
依折麥布聯(lián)合辛伐他汀，更顯著降低LDL-C和CRP
美國Baylor醫(yī)學(xué)院ChristieM.Ballantyne教授在本屆ACC大會上發(fā)表了最近完成的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療事后分析（post-hoc分析）結(jié)果。該研究納入了三項(xiàng)依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的Ⅲ期隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照、10個(gè)目標(biāo)平行組研究資料，共包括了3083例原發(fā)性高膽固醇血癥患者。在經(jīng)過6~8周的藥物洗脫期和4周低脂飲食后，患者（LDL-C水平145~250mg/dl）隨機(jī)分組，分別接受下列治療方案之一：依折麥布10mg（n=246）；辛伐他汀10、20、40或80mg（n=1031）；聯(lián)合用藥（依折麥布10mg聯(lián)合辛伐他汀10、20、40、80mg）（n=1007）；安慰劑（n=257）；共治療12周。在最終的薈萃分析中，包括了所有劑量的聯(lián)合用藥組和所有劑量的辛伐他汀治療組。分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的患者，CRP水平平均降低31%，而辛伐他汀單藥治療組，CRP平均降低14%（P<0.001）。聯(lián)合用藥組LDL-C平均降低達(dá)52.5%，而辛伐他汀單藥治療組降低38%（P<0.001）。由此可見，依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療，其療效顯著優(yōu)于辛伐他汀單藥治療。本項(xiàng)研究結(jié)果充分肯定，依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療，可提供優(yōu)越的降LDL-C和CRP作用。炎性標(biāo)志物CRP是心血管疾?。–VD）的危險(xiǎn)因素。最近對CRP的研究證實(shí)，高CRP水平可能與CVD的高危險(xiǎn)相關(guān)。
Ballantyne教授說：“在這項(xiàng)分析中，雖然辛伐他汀單藥與依折麥布聯(lián)合辛伐他汀這兩種降脂方案，都使LDL-C和CRP降低，但是依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的降LDL-C和CRP的作用，在絕大多數(shù)患者中比辛伐他汀單藥治療更為顯著。在臨床上，醫(yī)生經(jīng)常遇到那些高?；颊撸ㄓ形鼰熓?、高血壓、有心臟病家族史、肥胖或糖尿病的患者。這項(xiàng)研究為這些高?；颊呓抵_(dá)標(biāo)，提供了更有效的治療方法。”
分析還顯示，依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療具有良好的耐受性，總體來講，其安全性與辛伐他汀單藥治療相似。
依折麥布與辛伐他汀組成的復(fù)方制劑——VYTORIN，已于2004年7月23日經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)上市，用于單純他汀治療不能控制達(dá)標(biāo)和（或）已開始接受他汀和依折麥布治療的高脂血癥患者。目前，該藥已在超過40個(gè)國家廣泛應(yīng)用，有四種劑型，即每片含有10mg依折麥布和不同劑量的辛伐他?。ǚ謩e為10mg、20mg、40mg和80mg）。
編后
他汀類藥物的問世，使降脂治療領(lǐng)域近20年來取得了長足進(jìn)步。但他汀治療只使一部分患者降脂達(dá)標(biāo)，超過50%的患者仍達(dá)不到ATPⅢ推薦的膽固醇目標(biāo)水平。有相當(dāng)數(shù)量的高脂血癥患者表現(xiàn)為膽固醇吸收增加，而他汀對這類患者的療效甚微。
盡管增加他汀劑量能使更多的患者治療達(dá)標(biāo)，但是，大劑量他汀會增加劑量相關(guān)的毒副作用，如肝毒性和肌毒性。基于安全性方面的考慮，也需要新的治療途徑。
第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑——依折麥布的問世，無疑為調(diào)脂治療帶來了新的希望。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用所獲得的優(yōu)越療效，對他汀類治療不能達(dá)標(biāo)的高危患者，其意義更為重要。
