腸道共生細菌及其代謝產物可導致代謝性疾病。在近期發(fā)表在Nature Metabolism的一項研究揭示了Parabacteroides merdae可以減輕實驗性動脈粥樣硬化。
過去幾年中，多組學技術的出現(xiàn)對微生物組研究產生了重大影響，使科學家能夠研究各種人類疾病中腸道微生物群的復雜性。例如，過去十年的微生物組研究揭示了腸道微生物群、動脈粥樣硬化和心血管疾?。–VD）之間的潛在相互作用。新發(fā)表的這項研究提出了腸道共生菌Parabacteroides merdae如何與動脈粥樣硬化的發(fā)展有關的證據。同一小組的早期研究報告稱，一種合成的靈芝萜衍生物（GMD）（最初從亞洲傳統(tǒng)醫(yī)學中使用的靈芝蘑菇中分離出來）通過限制實驗性胰島素抵抗、高血糖、高脂血癥和相關的非酒精性脂肪肝，對葡萄糖和脂質代謝有有益的影響。
在這項研究中，作者表明，GMD減弱了高脂肪飲食（HFD）誘導的載脂蛋白缺陷小鼠的實驗性動脈粥樣硬化，這與P. merdae的富集（機制不明）和支鏈氨基酸（BCAA）的循環(huán)濃度增加相一致。給載脂蛋白缺陷的小鼠服用活的P. merdae可以改善實驗性動脈粥樣硬化，這種效果需要這種細菌催化BCAA的能力（因為缺失porA，一種被認為是促進BCAA在P. merdae中轉化為支鏈短鏈脂肪酸的微生物基因，導致失去保護作用；圖1）。作者總結說，除了GMD之外，使用這種細菌作為益生菌對未來預防和治療動脈粥樣硬化和相關疾病也有吸引力。
圖1. 一種合成的靈芝前萜衍生物（GMD）通過調節(jié)腸道微生物代謝改善實驗性動脈粥樣硬化的情況
來自腸道共生體的代謝物，如氨基酸，已被認為與免疫系統(tǒng)的控制有關，并且已經描述了腸道微生物組和心血管疾病之間幾個令人興奮的相互作用。之前有研究證明，區(qū)別缺血性心臟?。↖HD）患者和健康人的75%的微生物組和代謝組成分在IHD表現(xiàn)前幾年就已經存在，也就是說，在代謝障礙時就已經存在。有趣的是，在這一人群中經常使用的藥物，如他汀類藥物或β-受體阻滯劑，可恢復細菌細胞的負荷（如前所示）。該研究結果也得到了后續(xù)研究的支持，證明細菌和代謝組的改變先于冠狀動脈疾?。ㄔ谳^早的代謝障礙階段）。事實上，其他各種大型研究都支持這樣的觀點，即微生物組的組成可以預測各種心臟代謝的風險因素，包括高血糖、血脂狀況和炎癥參數(shù)。
飲食已經成為腸道共生的主要調節(jié)因素，一些研究表明，腸道微生物組介導了部分被認為是健康的飲食（如地中海飲食）的保護作用。從機制上講，飲食中的膽堿和肉堿以及它們被細菌轉化為三甲胺（TMA）可能作為一個突出的例子，說明飲食成分與心血管疾病中潛在的有害的細菌源性介質有關。細菌TMA在肝臟中被黃素單氧酶代謝為氧化三甲胺（TMAO）。一些臨床研究表明，血漿TMAO水平與心血管和血栓栓塞性并發(fā)癥之間有很大的相關性，這可能部分是由高反應的血栓細胞所解釋的?？傊?，不斷積累的實驗和臨床證據表明，腸道微生物組在心血管疾病和相關并發(fā)癥中具有關鍵作用。
這項新研究之所以吸引人，有兩個原因。首先，該研究表明，合成的GMD可以在臨床上用于預防動脈粥樣硬化的進展（以及可能的相關并發(fā)癥）。其次，該研究揭示了一種在這種復雜的腸道-血管溝通過程中發(fā)揮作用的腸道共生菌（P. merdae）。尋找直接有益的細菌是具有挑戰(zhàn)性的，部分原因是腸道生態(tài)系統(tǒng)的復雜性，部分原因是對腸道細菌如何控制動脈粥樣硬化的代謝知之甚少。該研究表明，這種菌株的氨基酸代謝是其對肥胖小鼠的心臟保護作用的原因，這暗示了一種機制，可以推動其對肥胖相關的心血管疾病的治療潛力。
雖然這項研究揭示了腸道微生物組和心血管健康之間的聯(lián)系，但許多開放性問題仍有待探索。例如，支鏈氨基酸可能確實在心血管疾病中發(fā)揮作用，但哪些細菌控制支鏈氨基酸的代謝以及它們是如何做到這一點的還不太清楚。此外，支鏈氨基酸是哺乳動物mTOR復合體1（mTORC1）的潛在激動劑，作者還表明，與野生型P. merdae定植的小鼠顯示mTORC1的激活減少（與PorA缺陷的突變株相比）。但這些結果僅表明，在這個模型中，P. merdae的有益作用與mTORC1信號有關，它們并不排除P. merdae發(fā)揮（例如）抗炎作用或通過其他方式影響動脈硬化的可能性。更具體地說，P. merdae的保護作用可以部分地由共生腸道細菌Akkermansia muciniphila的平行增加來解釋，這也被作者證明了，因為A. muciniphila已經被證明可以保護Apoe缺陷小鼠的實驗性動脈粥樣硬化。
另外，與他們的臨床前數(shù)據一致，作者在兩個臨床隊列中進一步證明，CVD與糞便中較低的P. merdae濃度和較高的循環(huán)BCAA有關，這可能與人類動脈硬化的進展有關，也可能無關。另一個值得考慮的方面是，P. merdae的有益作用在這里是在動脈粥樣硬化的遺傳小鼠模型中顯示的，尚未在基于高膽固醇飲食的模型中得到證明，這將是進一步支持該發(fā)現(xiàn)的可轉化相關性的關鍵?？偟膩碚f，這份報告揭示了來自傳統(tǒng)醫(yī)學的合成衍生物，如GMD，如何通過調節(jié)腸道微生物群及其在動脈粥樣硬化中的代謝活動來發(fā)揮有益作用，并確定了調節(jié)這些心臟保護作用的特定腸道細菌。這一概念在人類中是否成立，還需要通過對照的臨床試驗來證實。然而，我們可以推測，特定的細菌群和它們的相關代謝物可以成為治療動脈粥樣硬化和相關心血管并發(fā)癥大流行的目標。
