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不久前，禮來的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑Mounjaro(替爾泊肽注射液)上市申請獲得NMPA受理，昭示著這一降糖領(lǐng)域的重磅炸彈即將登陸中國市場。

此后不久，CDE官網(wǎng)顯示替爾泊肽的減肥適應(yīng)癥獲批臨床。同為全球糖尿病治療領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)——諾和諾德公司的重磅藥物口服司美格魯肽減肥適應(yīng)癥在9月6日首次在國內(nèi)獲批臨床。

隨著全球范圍內(nèi)肥胖人群比例持續(xù)上升，超重改善越來越受到重視，而GLP-1 受體（GLP-1R）靶點正在成為減重藥物開發(fā)的主流方向。既可降糖又能減肥，GLP-1究竟有何魔力？ 

GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一種肽類激素，主要由腸道和腦干產(chǎn)生。血液循環(huán)中GLP-1的主要來源是腸道，而散布在整個上皮層的腸內(nèi)分泌L細胞可感受腸內(nèi)增加的營養(yǎng)水平，從而使GLP-1的釋放速度與攝入營養(yǎng)物質(zhì)的吸收速度相匹配。GLP-1主要作用于代謝過程，參與餐后營養(yǎng)攝入調(diào)節(jié)控制。

GLP-1 只有一個已知受體即 GLP-1R。人體多個組織中有GLP-1R的表達，包括胰腺（α細胞、β細胞）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管等組織。胰島素β細胞中的 GLP-1R 激活時會刺激胰島素的分泌，抑制胰島素α細胞釋放胰高血糖素，并且能夠延緩胃排空，并通過中樞性的食欲抑制減少進食量，從而達到降低血糖、減肥等作用。

GLP-1 RA可分為短效和長效，長效半衰期更長，通?？梢恢芤淮巫⑸?，當(dāng)作用于胰臟時提高胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，降低餐后血糖，還能有效降低空腹血糖，并且減重效果更佳；短效GLP-1的半衰期較短，更有利于降低胃排空速度，能夠更好地控制餐后血糖，相比之下短效GLP-1R激動劑的腸胃不良反應(yīng)更強。天然的GLP-1半衰期短，僅有1-2分鐘，因此基于GLP-1類似物的GLP-1RA研發(fā)主要通過對多肽結(jié)構(gòu)進行改造以延長半衰期。

表1 FDA獲批的GLP-1RA制劑

目前全球已經(jīng)有多款短效（艾塞那肽、利拉魯肽等）和長效（阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽等）GLP-1RA藥物上市，其中主要適應(yīng)癥為成人2型糖尿病，只有利拉魯肽和司美格魯肽兩款獲批減肥適應(yīng)癥。

GLP-1R成為減重的熱門靶點是基于利拉魯肽和司美格魯肽對無糖尿病肥胖人群的3期臨床試驗，GLP-1受體激動劑顯示出良好的減重效果，相對于安慰劑兩種藥物分別減輕患者體重5.4%和12.5%。而且在顯示出良好的安全性，GLP-1RA的絕大多數(shù)不良反應(yīng)為腸胃道反應(yīng)（如惡心、便秘等），通常為輕微，且多發(fā)生于用藥初期，隨著身體的逐漸適應(yīng)多數(shù)可以自行緩解。 

2014年利拉魯肽（Saxenda）成為第一個基于GLP-1的減肥藥物被引入美國市場，用于治療成人肥胖，并于2020年被批準(zhǔn)用于12歲及以上肥胖青少年的體重管理。利拉魯肽是在天然GLP-1的基礎(chǔ)上改造而來，需每天一次給藥。針對天然GLP-1在體內(nèi)易被酶降解的問題，諾和諾德將GLP-1的27位賴氨酸（Lys）殘基用精氨酸（Arg）取代，并在肽鏈上修飾了十六碳脂肪酸側(cè)鏈（C16），使得修飾后的多肽具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性不易被二肽基肽酶-4(DPP4)降解，因此利拉魯肽的體內(nèi)半衰期較長，達12-14小時，僅需每日皮下注射一次。

2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了2.4mg司美格魯肽(Wegovy)用于患有肥胖或超重且至少有一種體重相關(guān)疾?。ㄈ绺哐獕夯蚰懝檀蓟?型糖尿?。┑某赡耆说穆圆」芾?。司美格魯肽在利拉魯肽的基礎(chǔ)上改造而來，將利拉魯肽第8位的丙氨酸殘基（Ala）被稀有氨基酸α-氨基丁酸（Aib）取代，可以抵抗酶的切割，將利拉魯肽的十六碳脂肪酸側(cè)鏈（C16）替換成具有一個游離羧基的十八碳脂肪二酸側(cè)鏈（C18），可提高對GLP-1R的親和力和血漿蛋白結(jié)合力，極大延長了藥物半衰期，僅需每周進行一次皮下注射。

利拉魯肽作為諾和諾德代謝板塊核心品種之一，Saxenda于2014年被批準(zhǔn)用于治療成人超重/肥胖后增長快速，于2019年銷售額達到8.5億美元。2021年司美格魯肽Wegovy獲批肥胖適應(yīng)癥后，諾和諾德將減肥板塊合并統(tǒng)計，2021年減肥板塊（Saxenda和Wegovy兩種藥物）合計銷售接近80億元，同比增49.8%，2022年上半年銷售就已經(jīng)突破60億元，同比增長98.8%。

表2利拉魯肽和司美格魯肽3期臨床試驗對比

諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽的3期臨床試驗中，受試者皆為BMI≥30或BMI≥27且至少患有一種與體重相關(guān)的并發(fā)癥（非糖尿病）的成年人。在分別接受56周3.0mg利拉魯肽每日一次皮下注射，或68周2.4mg司美格魯肽每周一次皮下注射后，實驗組體重較安慰劑組都出現(xiàn)了顯著下降，利拉魯肽較安慰劑組下降5.4%，司美格魯肽較安慰劑組下降12.5%。利拉魯肽組僅有14.4%的受試者體重下降超過15%，司美格魯肽組則有50.5%的受試者體重下降超過15%，超過32%的受試者體重下降超過20%。

在安全性方面，不良反應(yīng)的發(fā)生程度司美格魯肽和利拉魯肽類似。利拉魯肽組80.3%的受試者經(jīng)歷過至少一次不良反應(yīng)，其中腸胃道反應(yīng)最為常見，包括：惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等，94%以上為輕度或者中度。司美格魯肽組89.7%的受試者經(jīng)歷過至少一次不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是惡心和腹瀉，通常為輕至中度，出現(xiàn)在治療初始階段并且隨時間而消退。

禮來研發(fā)的替爾泊肽是一種每周注射一次的葡萄糖依賴性GIP和GLP-1受體雙重激動劑。2022年5月，替爾泊肽獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病，成為首款獲得 FDA 批準(zhǔn)的 GIP 和 GLP-1 受體激動劑。 

2021 年 10 月禮來提交該適應(yīng)癥的上市申請到獲得批準(zhǔn)僅用了7個月的時間。替爾泊肽的戰(zhàn)場遠不止于降糖，該藥物在肥胖、心力衰竭、睡眠呼吸暫停等適應(yīng)癥上均有戰(zhàn)略布局。10月6日，禮來宣布，替爾泊肽被FDA授予快速通道指定，用于治療成人肥胖或超重以及體重相關(guān)的并發(fā)癥。根據(jù)與FDA的討論，禮來將在今年滾動提交tirzepatide針對成人肥胖或超重的上市申請。

替爾泊肽減重的III期SURMOUNT 全球臨床開發(fā)項目始于2019年底，已在6項臨床試驗中招募了5000名肥胖或者超重患者，其中四項是全球研究。替爾泊肽此次的上市申請主要基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2這兩項研究的結(jié)果，前者已經(jīng)達到主要終點，后者的研究數(shù)據(jù)將在明年4月公布。

根據(jù)今年1月份，禮來公布的替爾泊肽治療不伴有糖尿病的肥胖患者的3期SURMOUNT-1研究結(jié)果顯示，與安慰劑比替爾泊肽(5mg, 10mg, 15mg)治療組患者第72周時減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑組，平均減重最高達到22.5%（24kg），而且最高劑量組有63%的患者實現(xiàn)減重20%以上。替爾泊肽也成為首個在3期臨床試驗中將體重平均減輕超過20%的在研藥物。替爾泊肽SURMOUNT結(jié)果相比單靶點為GLP-1R的司美格魯肽在臨床上更具有減重優(yōu)勢，在安全性方面，最常報告的不良反應(yīng)事件與腸胃道相關(guān)，多為輕度至中度。 

據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，替爾泊肽在2026年的銷售額將達到49億美元。在巨大市場的誘惑下，禮來、諾和諾德、阿斯利康、默沙東等巨頭紛紛布局GLP-1RA領(lǐng)域，雙靶、多靶點GLP-1受體激動劑有望引領(lǐng)減重領(lǐng)域的研發(fā)。

表3用于減肥的GLP-1RA臨床研究進展概覽