有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理生理機(jī)制，目前較為流行的觀點(diǎn)是抗原提呈細(xì)胞(APC)和CD4＋細(xì)胞互相作用的結(jié)果。APC呈現(xiàn)復(fù)雜的主要組織相容復(fù)合物Ⅱ型分子(MHCⅡ)和抗原多肽，與T細(xì)胞表面受體(TCR)結(jié)合，隨之巨噬細(xì)胞等被激活并分泌前炎癥細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α等。這些細(xì)胞因子激活關(guān)節(jié)軟骨周圍的滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)跑，分泌能降解糖蛋白和膠原的多種酶，從而導(dǎo)致組織破壞。
但這種觀點(diǎn)近期受到不少質(zhì)疑。
首先，在類風(fēng)濕性滑膜炎起始階段和以后持久的病理生理過程中，APC的重要性仍有爭議。認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是由特異的外來抗原引起的觀點(diǎn)目前仍是假說。至今為止，雖然進(jìn)行了幾十年的深入研究，但尚無肯定的證據(jù)說明存在著慢性類風(fēng)濕滑膜炎的炎癥因子蛋白質(zhì)或mRNA。
其次，基于自身免疫性疾病是由抗原激發(fā)的假說，近年來臨床免疫學(xué)集中研究了T細(xì)胞和B細(xì)胞在RA病理生理中的作用。10年前建立的T細(xì)胞處于RA病理生理中心地位的觀點(diǎn)越來越多地受到挑戰(zhàn)［1，2］。在自身抗原不清楚的情況下，企圖闡明T細(xì)胞的寡克隆性和特異性是不能清楚地解釋RA病理生理全貌的。某些T細(xì)胞因子的缺乏而單核因子的大量存在，也說明RA至少在疾病晚期或整個(gè)過程，是以單核細(xì)胞為主的。最支持T細(xì)胞中心假說的是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將特異的T細(xì)胞克隆注入動(dòng)物體內(nèi)，可導(dǎo)致破壞性關(guān)節(jié)炎。臨床研究也顯示HLA Ⅱ分子與RA的發(fā)生密切相關(guān)，DR4＋RA患者更易發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕性病變［3，4］。由于已知HLA Ⅱ型分子的唯一功能是提呈抗原給CD4＋T細(xì)胞表面受體(TCR)作為T細(xì)胞激活第一步，故亦支持T細(xì)胞在RA病理中起主要作用。但以CD4＋T細(xì)胞為靶子的治療如鼠抗CD4＋T細(xì)胞單克隆抗體以及為減少鼠單克隆抗體的免疫原性，將鼠單克隆抗體的可變區(qū)與人免疫球蛋白恒定區(qū)嵌合成的嵌合體抗體(chimeric)和直接以人抗CD4＋T細(xì)胞單克隆抗體(antiidiotypic Mab)的臨床雙盲對照實(shí)驗(yàn)未顯示出治療組較對照組有明顯的臨床好轉(zhuǎn)［5，6］。針對T細(xì)胞受體多肽疫苗(Vβ17和Vβ14)［7］以及與RA發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)的HLA-DR4的單抗如鼠抗獨(dú)特型Mab［8］和DR4/DR1多肽疫苗［9］等，經(jīng)獨(dú)立的3組研究者的臨床試用，無明顯的毒副反應(yīng)，也無明顯的疾病活動(dòng)性改善。這些結(jié)果均未提供T細(xì)胞在RA發(fā)病中起重要作用的證據(jù)。
T細(xì)胞中心假說受到挑戰(zhàn)主要是因?yàn)門細(xì)胞的特異性尚未確定。在滑膜增生反應(yīng)中，滑膜T細(xì)胞可能作用不強(qiáng)。滑膜活檢與關(guān)節(jié)組織學(xué)指數(shù)對比研究顯示活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎與巨噬細(xì)胞、TNF-α和IL-6明顯相關(guān)，而與T細(xì)胞相關(guān)性不顯著。另外，抗CD4＋T細(xì)胞治療效果遠(yuǎn)不如巨噬細(xì)胞產(chǎn)物如TNF-α可溶性受體(sTNF-αR)［10］，IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)［11］或TNF-α嵌合體Mab［12］。均說明巨噬細(xì)胞在RA病理生理中起著主要作用。
肥厚增生的類風(fēng)濕滑膜組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是大量巨噬細(xì)胞浸潤。值得注意的是，不僅巨噬細(xì)胞浸潤的強(qiáng)度與疾病的臨床活動(dòng)有關(guān)，并且還與放射學(xué)進(jìn)展相一致［13］?；罨木奘杉?xì)胞在類風(fēng)濕性滑膜及被破壞的血管翳組織中被大量發(fā)現(xiàn)并產(chǎn)生大量的炎癥性細(xì)胞因子如IL-1、TNF、GM-CSF及TGFβ，它也是蛋白溶解酶如膠原酶、stromelysin、明膠酶B和彈性酶的來源。另外巨噬細(xì)胞和循環(huán)單核細(xì)胞的吞噬能力也增強(qiáng)。
現(xiàn)已普遍認(rèn)為，巨噬細(xì)胞因子，尤其是IL-1和TNF-α是RA重要的炎癥介質(zhì)。但是通過怎樣的機(jī)制激活了滑膜巨噬細(xì)胞并產(chǎn)生大量前炎癥細(xì)胞因子，或在類風(fēng)濕性滑膜炎中，這些細(xì)胞是否以及怎樣變成了自主性分泌細(xì)胞等，目前仍不清楚?？赡艿拇碳ひ蛩匕扇苄訲細(xì)胞因子，直接與T細(xì)胞接觸，其他細(xì)胞因子本身，免疫源性物質(zhì)或損傷的組織成分。也可能單核細(xì)胞在外周血就被激活，并決定了它們在關(guān)節(jié)內(nèi)的定位和以后的病理過程。
大量的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究表明，針對阻斷IL-1和TNF-α的產(chǎn)生、含量及效應(yīng)所設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)治療是有效的。盡管過去5年艱苦工作顯示人類RA較動(dòng)物模型復(fù)雜的多，抗TNFα Mab，可溶性TNF受體或IL-1受體拮抗劑治療RA患者的初步臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍令人鼓舞。1993年首先報(bào)告的鼠抗TNF-Mab以及隨后(1994)出現(xiàn)的抗TNF-Mab嵌合體cA2［12］臨床雙盲試驗(yàn)，顯示單劑cA2(10 mg/kg)至少有50%的病情改善，且血清C反應(yīng)蛋白和IL-6等急性期炎癥指標(biāo)亦有明顯下降。接受治療的患者均未檢測出人抗鼠抗體，為重復(fù)用藥提供了依據(jù)?？扇苄訲NF受體(sTNFR)可替代細(xì)胞表面TNF受體與TNF結(jié)合。因而具有TNF抗體樣作用。為增加其半衰期、親和力和生物活性，將sTNFR和人IgG1的Fc段融合成sTNFR：Fc(1996)，經(jīng)多中心臨床雙盲對照顯示68%接受高劑量治療者3個(gè)月后至少有50%的病情改善［10］。重組人類IL-1受體拮抗劑［11］同樣取得了令人鼓舞的結(jié)果。這些結(jié)果對建立通過阻斷細(xì)胞因子治療RA是可行的，并且可能有益的概念非常重要。雖然仍需更長時(shí)間證實(shí)這些制劑的安全性和它們阻止軟骨和骨破壞的有效性。
成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS)的研究呈現(xiàn)出另一令人興奮的領(lǐng)域，近5年越來越受到重視。Firestein［14］對這種細(xì)胞的特性和功能進(jìn)行過綜述，并討論了FLS應(yīng)環(huán)境的反應(yīng)演變成變異細(xì)胞，具有在拋錨處獨(dú)立生長，癌基因表達(dá)，缺乏接觸抑制等特點(diǎn)。FLS在類風(fēng)濕性血管翳中占主導(dǎo)地位，并大量表達(dá)黏附分子如血管細(xì)胞間黏附分子-1，對前炎癥細(xì)胞起反應(yīng)，分泌酶破壞周圍組織等。當(dāng)將正常人軟骨移植到SCID體內(nèi)，F(xiàn)LS顯示出自主侵蝕性行為［15］，這更進(jìn)一步說明獨(dú)立于T細(xì)胞機(jī)制的組織破壞的重要性。但FLS是怎樣變成具有自主侵蝕性細(xì)胞的，還不很清楚。有二種可能性，即體細(xì)胞突變和反病毒所致DNA混亂。除滑膜內(nèi)皮細(xì)胞增生外，F(xiàn)LS的積累肯定部分與細(xì)胞凋亡清除缺陷有關(guān)［16］。體內(nèi)滑膜細(xì)胞凋亡可在某些程度上抵消腫瘤樣增生。這種平衡失調(diào)可因細(xì)胞因子如TGFβ和IL-1β的產(chǎn)生，促進(jìn)滑膜細(xì)胞增生，抑制細(xì)胞凋亡。這可能與TNF-α蛋白家族的Bcl-2表達(dá)增加有關(guān)。Bcl-2作為RA潛在的前炎癥因子，通過核因子ΚB(NF-ΚB)通路發(fā)出信號(hào)，抑制細(xì)胞凋亡［17］。已有證據(jù)表明，Bcl-2過量表達(dá)可能抑制了RA滑膜細(xì)胞凋亡，是RA滑膜細(xì)胞增生的原因之一［18］。
FLS可能不是RA的病因，但它們是關(guān)節(jié)破壞因子成員之一。在炎癥細(xì)胞因子及其炎癥因子如氧自由基的作用下，它們產(chǎn)生大量酶來降解細(xì)胞外基質(zhì)，其中最為重要的是金屬蛋白酶(MMPs)。Stromelysin和膠原酶是最重要的二種MMPs。自然抑制劑是組織金屬蛋白酶抑制劑(TIPM)，也可由FLS分泌。體內(nèi)基質(zhì)的分解率取決于TIMP/MMPs比值。在RA，平衡總是偏向于MMPs。針對阻斷FLS功能的RA治療包括應(yīng)用NSAIDs，抑制MMPs，環(huán)氧化酶-2抑制劑和白三烯抑制劑等。理論上進(jìn)一步治療措施包括通過與細(xì)胞表面Fas分子的交叉反應(yīng)增強(qiáng)FLS凋亡效應(yīng)或運(yùn)用基因治療糾正細(xì)胞凋亡的缺陷?；谛碌恼J(rèn)識(shí)即類風(fēng)濕性滑膜炎癥和組織破壞是細(xì)胞間互相作用的結(jié)果，阻斷細(xì)胞間不僅限于T細(xì)胞和樹狀突細(xì)胞，與B細(xì)胞，也與其他實(shí)質(zhì)性細(xì)胞如成纖維滑膜細(xì)胞等的共刺激信號(hào)傳遞的有關(guān)治療如CD40LMAb［19］、CTLA-4Ig［20］或其嵌合體MuCTLA-4Ig，可能成為新的熱點(diǎn)。其中CD40L是活化的T細(xì)胞表面表達(dá)的一種糖蛋白，與B細(xì)胞CD40特異結(jié)合后，活化的T細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6增多，加快B淋巴細(xì)胞增生分化成漿細(xì)胞。CD40LMAb通過阻止B細(xì)胞活化而起細(xì)胞抑制作用。CTLA-4是活化的T細(xì)胞分泌的受體，與抗原提呈細(xì)胞表面B7結(jié)合后，對自身起抑制作用，使IL-2分泌減少，并限制了自身增生反應(yīng)?？笴TLA-4抗體通過封閉此受體，阻止了活化T細(xì)胞的負(fù)反饋?zhàn)饔谩Ｄ壳熬幱谀z原性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可能成為新的生物學(xué)治療方向。
風(fēng)濕病研究中沒有哪個(gè)領(lǐng)域在過去十年象RA病理生理學(xué)那樣活躍，并取得了廣泛深入的進(jìn)展，從各個(gè)角度尋找新的治療契機(jī)。雖然不是所有結(jié)果都令人滿意，但從中我們已能見到曙光。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是迄今為止除惡性腫瘤外應(yīng)用各種生物制劑治療最多的一種良性疾病。先后已有二十余種生物制劑應(yīng)用于臨床，其中不乏治療效果良好，毒副反應(yīng)輕微，極具應(yīng)用前景者。最早應(yīng)用于RA的生物制劑是γ干擾素(1989年)，近期療效尚可，但總體臨床改善不樂觀，在作用機(jī)制上也有些爭議?？筎NFαMAb的嵌合體，可溶性TNF受體，IL-1Ra治療RA的成效使我們看到細(xì)胞因子治療RA的可行性和有效性。下一個(gè)較有希望的可能是IL-10單獨(dú)［21］或聯(lián)合IL-4［22］及其新近發(fā)現(xiàn)IL-15治療RA。其原理為通過調(diào)節(jié)TH1／TH2細(xì)胞因子間的平衡，達(dá)到減少、降低IL-1和TNF-α效應(yīng)的目的。其他具有良好前景的生物制劑治療RA包括抗黏附分子單抗(如抗細(xì)胞內(nèi)粘附因子-IMab［23］)和抗T細(xì)胞激活共同刺激分子的第二信使(如抗CD40L的Mab、CTLA-4Ig)以及針對細(xì)胞因子的基因治療等。這些治療可能取得一定效果，但由于缺乏特異性，是否會(huì)對正常生物功能帶來不利影響，有待進(jìn)一步觀察。
參 考 文 獻(xiàn)
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