解決非酒精性脂肪肝病的利器——瞄準(zhǔn)肝臟X受體治療之道

2023.11.03 黑龍江

非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 是非酒精所致的肝細(xì)胞中脂肪過度沉積的臨床綜合征，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟表現(xiàn)，如脂肪性肝炎、肝纖維化/肝硬化和肝癌。肝臟 X 受體 (Liver X Receptors, LXRs) α/β (LXRα 和 LXRβ) 是一類脂質(zhì)激活的核受體，它們充當(dāng)脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)器，并在調(diào)控各種代謝過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括脂質(zhì)代謝、炎癥和免疫反應(yīng)。值得注意的是，NAFLD 的進展特點包括甘油三酯和膽固醇的積累增加，肝內(nèi)脂質(zhì)新生、線粒體功能障礙和炎癥加劇，所有這些都高度歸因于 LXRs 信號的失調(diào)。

韓國的 Tae Hyun Kim 團隊在 Cells 期刊發(fā)表了綜述，從細(xì)胞角度理解肝臟中 LXRs 如何整合各種信號通路并調(diào)節(jié)代謝平衡，利用最新的研究進展，為 NAFLD 及相關(guān)代謝性疾病的治療策略提供新的見解。

文章背景

肝臟脂質(zhì)代謝的平衡和穩(wěn)態(tài)是通過脂質(zhì)的眾多細(xì)胞過程之間的動態(tài)相互作用來維持的，包括細(xì)胞攝??；脂肪酸 (Fatty Acids, FAs) 的從頭合成；以甘油三酯和/或脂滴的形式儲存；線粒體 FAs 氧化和脂肪分解；以極低密度脂蛋白 (Very Low-Density Lipoproteins, VLDLs) 形式分泌酯化 FAs。破壞這些過程中的任何一個都會導(dǎo)致肝臟中的脂質(zhì)代謝失調(diào)，導(dǎo)致代謝性肝病的發(fā)展，如 NAFLD。

在受代謝應(yīng)激影響的眾多信號分子中，核受體 (Nuclear Receptors, NRs) 作為 NAFLD 的潛在治療靶點引起了廣泛關(guān)注。雖然 NR 主要分為七個亞家族 (NR0-NR6)，但屬于 NR1 亞家族的一些 NR 與營養(yǎng)控制和能量穩(wěn)態(tài)有關(guān)。大多數(shù) NR1 受體已被確定為脂質(zhì)敏感受體，可控制下游靶基因表達，以響應(yīng)脂質(zhì)代謝物水平的變化，例如氧甾醇、FAs、甲狀腺激素、類固醇激素和膽汁酸。這些 NR1 受體包括 LXRs、過氧化物酶體增殖激活受體 (PPAR) 和法尼醇 X 受體 (FXR)。本綜述強調(diào)了從細(xì)胞角度理解 LXRs 在 NAFLD 進展中的特征和病理生理學(xué)作用方面取得的最新進展。

綜述內(nèi)容

全身新陳代謝的主要調(diào)控因子：LXRs

LXRs 是一類核受體，以其在調(diào)控脂質(zhì)和膽固醇代謝中的作用而著名。有兩種亞型，LXRα 和 LXRβ，它們在不同組織中的分布有所不同，但其在不同代謝組織中的具體作用仍在研究中。雖然 LXRα 和 LXRβ 在 DNA 結(jié)合和配體結(jié)合領(lǐng)域的氨基酸序列大致相似，但它們在與共調(diào)控因子的相互作用方面存在差異。LXRα 更傾向于與抑制因子交互作用，而 LXRβ 與共激活因子的相互作用更強。LXRs 通過與視黃醇類 X 受體 (Retinoid X Receptors, RXRs) 形成異源二聚體，并在 DNA 上的 LXRs 響應(yīng)元素 (LXREs) 上結(jié)合以進行轉(zhuǎn)錄激活。在沒有配體結(jié)合的情況下，異源二聚體與共抑制因子結(jié)合在一起，但配體的結(jié)合會導(dǎo)致構(gòu)象的變化，從而釋放共抑制因子并招募共激活因子，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。

圖為內(nèi)源性 LXRs 激動劑的結(jié)構(gòu)。

LXRs 在多個生理過程中扮演關(guān)鍵角色。它們調(diào)控脂質(zhì)代謝，促進脂質(zhì)合成和脂肪酸儲存，同時調(diào)節(jié)脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化。LXRs 在膽固醇代謝中起關(guān)鍵作用，促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運和排泄，同時抑制膽固醇的合成和吸收。此外，它們具有抗炎性特性，可以抑制多種炎癥信號通路，尤其是通過抑制 NF-κB 信號傳導(dǎo)來實現(xiàn)。LXRs 還通過與微生物配體相互作用來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，具有保護作用，特別是在感染時誘導(dǎo)抗凋亡因子的表達。LXRs 在代謝、炎癥和免疫調(diào)控中具有復(fù)雜而多面的作用，對代謝性疾病和免疫相關(guān)疾病的研究具有重要意義，盡管它們在不同組織和情境中表現(xiàn)出不同的效應(yīng)，需要進一步研究來充分了解其功能和潛在治療應(yīng)用。

圖為 LXRs 對膽固醇攝取、轉(zhuǎn)運和排泄的控制。

LXRs 在 NAFLD 進展中的作用以及在 NAFLD 治療中的潛在應(yīng)用

NAFLD 是代謝紊亂疾病的主要表現(xiàn)之一，包括非酒精性脂肪肝炎和纖維化/肝硬化，涉及多種細(xì)胞類型的綜合代謝變化。LXRs 在脂質(zhì)代謝和炎癥信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用使其在 NAFLD 治療中擔(dān)當(dāng)著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者的肝臟 LXRs 表達與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)是多種肝臟組織細(xì)胞類型的整合表達，其在 LXRs 功能上有相似又不同之處。LXRs 被認(rèn)為是治療 NAFLD 等疾病的潛在靶點，但需要進一步研究以深入理解其在不同細(xì)胞類型和病理情況下的功能。

文章總結(jié)

鑒于非酒精性脂肪性肝病復(fù)雜病因，識別與其嚴(yán)重程度顯著相關(guān)的新靶點將對開發(fā)克服代謝紊亂的治療策略具有重要價值。有臨床數(shù)據(jù)和實驗證據(jù)已證明了 LXRs 在維持代謝穩(wěn)態(tài)所涉及的各種細(xì)胞過程中的關(guān)鍵作用。然而，我們對 LXRs 在特定細(xì)胞類型和細(xì)胞間通信背景下的全面作用的理解仍然不完整，目前的藥理干預(yù)策略也存在一些限制。通過最小化副作用進行對 LXRs 通路的組織和/或異構(gòu)體選擇性調(diào)節(jié)可能具有潛在的治療潛力，這將對開發(fā)針對 NAFLD 及其相關(guān)代謝并發(fā)癥的治療策略具有重要價值。

原文出自 Cells 期刊

Kim, H.; Park, C.; Kim, T.H. Targeting Liver X Receptors for the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Cells 2023, 12, 1292. https://www.mdpi.com/2275760

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https://www.mdpi.com/journal/cells/special_issues/NM1VPO667J