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在Nature Biotechnology上，北卡羅來(lái)納大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)表的最新研究成果正是如此：用專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的脂質(zhì)體抗生素（核心成分為替硝唑），殺傷與結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)的特定細(xì)菌，就可以借助“交叉免疫”激活T細(xì)胞，讓它們把癌細(xì)胞和細(xì)菌一網(wǎng)打盡，且這種干預(yù)策略也不會(huì)使腸道菌群失調(diào)[1]。

論文首頁(yè)截圖

幾年前就有登上《自然》和《科學(xué)》的重磅研究顯示，微生物（細(xì)菌或噬菌體）來(lái)源的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）分子，也會(huì)出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面，且能夠被本職工作是抗癌的T細(xì)胞所識(shí)別，意味著微生物和癌癥之間存在“交叉免疫”[2-3]。

北卡團(tuán)隊(duì)由此推測(cè)，殺滅腫瘤內(nèi)的微生物，有可能使更多微生物和癌細(xì)胞共享的抗原表位被暴露，更好地激活免疫應(yīng)答，這種思路其實(shí)和免疫治療聯(lián)合放療、化療比較相似，其它手段造成殺傷后釋放的抗原，就能增敏免疫治療。

不過(guò)要達(dá)成精準(zhǔn)殺滅腫瘤內(nèi)微生物的目標(biāo)，靠傳統(tǒng)廣譜抗生素顯然不行，需要的是精準(zhǔn)給藥、強(qiáng)效打擊，為此研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了名為L(zhǎng)ipoAgTNZ的新型抗生素，它的核心成分是銀-替硝唑復(fù)合物，并由納米脂質(zhì)體包裹，以精準(zhǔn)遞送到腫瘤部位。

之所以選擇替硝唑，就得從研究團(tuán)隊(duì)鎖定微生物“嫌疑人”的過(guò)程說(shuō)起了：研究團(tuán)隊(duì)首先分析了3.6萬(wàn)余例接受手術(shù)的腸癌患者資料，發(fā)現(xiàn)手術(shù)前患者使用過(guò)針對(duì)厭氧微生物的抗生素（替硝唑等硝基咪唑類(lèi)藥物或林可霉素），與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25.5%相關(guān)，這和腸癌標(biāo)準(zhǔn)輔助化療都有得一拼。

針對(duì)厭氧微生物的抗生素，對(duì)腸癌患者存在“保護(hù)效應(yīng)”

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)和分析顯示，在乏氧條件下“入侵”腸癌內(nèi)部的細(xì)菌主要是具核梭桿菌（F. nucleatum），它們能使腸癌在小鼠身上的生長(zhǎng)速度暴增30倍（對(duì)比缺少該菌的小鼠），且同時(shí)存在于原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中，它們顯然是要重點(diǎn)打擊的對(duì)象，那么就該輪到LipoAgTNZ出手了。

腸癌內(nèi)的具核梭桿菌對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展或意義重大

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腸癌模型小鼠（已感染具核梭桿菌）使用LipoAgTNZ治療，不僅能迅速清除具核梭桿菌及大腸埃希菌（E. coli Nissle）等定植微生物，還使小鼠長(zhǎng)期存活率達(dá)到71%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組，且這種效應(yīng)與腸道內(nèi)具核梭桿菌無(wú)關(guān)。

而LipoAgTNZ殺滅微生物并激活免疫應(yīng)答的假說(shuō)，也同時(shí)得到了證實(shí)：腸癌內(nèi)浸潤(rùn)的CD3+/CD8+T細(xì)胞及CD44+CD62+記憶T細(xì)胞均顯著增多，它們還能抵抗住腫瘤再挑戰(zhàn)，而不利于抗腫瘤免疫的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞則明顯減少；如提前清除掉小鼠體內(nèi)的CD4+/CD8+T細(xì)胞，LipoAgTNZ的功效也就不存在了。

LipoAgTNZ治療可改善腸癌模型小鼠生存率，且腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞增多

對(duì)腸癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移——肝轉(zhuǎn)移，LipoAgTNZ也能通過(guò)清除定植微生物，起到相似的抑癌作用。研究團(tuán)隊(duì)還專(zhuān)門(mén)拿臨床常規(guī)治療具核梭桿菌感染的抗生素聯(lián)合療法（硝基咪唑類(lèi)藥物+頭孢菌素）做實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療會(huì)使腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響免疫應(yīng)答，而LipoAgTNZ治療不會(huì)破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)分析了LipoAgTNZ殺傷具核梭桿菌，進(jìn)而激活免疫應(yīng)答的全過(guò)程，證實(shí)了“交叉免疫”激活T細(xì)胞的假說(shuō)：經(jīng)LipoAgTNZ處理被激活的CD8+T細(xì)胞，確實(shí)有相當(dāng)一部分能識(shí)別具核梭桿菌來(lái)源的抗原肽（由HLA-I類(lèi)1分子呈遞），其中就有細(xì)菌與腸癌共享的抗原肽，所以T細(xì)胞才能來(lái)個(gè)一網(wǎng)打盡。

LipoAgTNZ殺傷具核梭桿菌，釋放了可被T細(xì)胞識(shí)別的細(xì)菌來(lái)源新抗原

要知道，腸癌免疫治療此前收效不佳，正是因?yàn)槟c癌大多為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）腫瘤，缺少可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的新抗原，所以北卡團(tuán)隊(duì)此次的研究還真是急臨床之所急。殺滅微生物就能讓冷腫瘤變熱腫瘤，這路子未來(lái)可很有前景啊。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang M, Rousseau B, Qiu K, et al. Killing tumor-associated bacteria with a liposomal antibiotic generates neoantigens that induce anti-tumor immune responses[J]. Nature Biotechnology, 2023.

[2]Kalaora S, Nagler A, Nejman D, et al. Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma[J]. Nature, 2021, 592(7852): 138-143.

[3]Fluckiger A, Daillere R, Sassi M, et al. Cross-reactivity between tumor MHC class I–restricted antigens and an enterococcal bacteriophage[J]. Science, 2020, 369(6506): 936-942.