來源：生物物理所 2023-09-25 11:19
生物大分子自組裝成超分子結構后會產(chǎn)生重要功能，這與生命系統(tǒng)中的生理或病理狀態(tài)相關。蛋白質(zhì)和多肽組裝成淀粉樣纖維的行為已被認為與神經(jīng)退行性疾病密切聯(lián)系。淀粉樣蛋白組裝體具有相似的交叉β結構，其
生物大分子自組裝成超分子結構后會產(chǎn)生重要功能，這與生命系統(tǒng)中的生理或病理狀態(tài)相關。蛋白質(zhì)和多肽組裝成淀粉樣纖維的行為已被認為與神經(jīng)退行性疾病密切聯(lián)系。淀粉樣蛋白組裝體具有相似的交叉β結構，其中β鏈片段垂直于長纖維排列。這種類型的組裝是由主鏈氫鍵和側鏈相互作用（如π-π堆積、疏水相互作用和范德華）驅動。β-淀粉樣蛋白（Aβ）可以交叉β模式自組裝成低聚物或纖維絲，損傷神經(jīng)元和突觸，導致神經(jīng)退行性疾病，如老年癡呆（AD）和帕金森病（PD）。與毒性較小的Aβ1-40相比，Aβ1-42更疏水，更易聚集，被認為是AD發(fā)展的更重要因素。然而，Aβ1-42淀粉樣蛋白組裝在AD發(fā)病機制中的基本作用和重要意義尚未完全闡明。對Aβ1-42組裝的研究，有助于我們理解AD的發(fā)病機制，為診斷和干預提供潛在的靶點。例如，Aβ1-42可以通過和銅等金屬離子共聚集，產(chǎn)生reactive oxygen species（ROS），在AD中造成氧化應激。因此，靶向Aβ1-42的自組裝過程是頗有前景的治療策略。
Aβ1-42的19、20號位氨基酸FF作為其組裝核心基序，被廣泛研究并被報道可形成β結構的超分子納米結構，因而備受關注。研究FF的自組裝行為可以更好地剖析Aβ1-42的聚集發(fā)生過程。而FF與Aβ1-42的組裝行為不完全相同，這是由于Aβ1-42中的其他氨基酸會影響自組裝。氨基酸殘基如芳香基、氨基或羧基，可以通過π-π堆積力和其他相互作用（如氫鍵和范德華力）驅動并影響FF的組裝。在20種天然氨基酸中，組氨酸（His）在蛋白質(zhì)的相互作用中發(fā)揮多種作用，并可作為參與酶催化的關鍵殘基。His作為中性形式的芳香π（His）或質(zhì)子化形式的陽離子（His+），可以與其他芳香氨基酸進行π-π堆疊及H-π作用。His還可以與金屬配合調(diào)節(jié)酶的催化作用。例如，His170與血紅素中心的鐵配位，以調(diào)節(jié)辣根過氧化物酶的催化作用。His可以用作修飾或自組裝成人工酶的關鍵單元，以模擬過氧化物酶（POD）樣或過氧化氫酶（CAT）樣活性。因此，His可調(diào)節(jié)FF自組裝的納米結構，并可賦予組裝體特定的生物活性。Aβ1-42的6、13、14號位均為His，為其和19、20FF的相互作用提供了可能。同時，F(xiàn)F和His的相互作用可能會構成酶的催化活性位點，使得Aβ1-42具有納米酶的活性從而造成氧化損傷。
本研究表明，His在Fmoc-F-F二肽的組裝中具有關鍵作用，并調(diào)控其催化行為，從而為Aβ1-42催化和AD發(fā)病機制之間提供了聯(lián)系。與多數(shù)FF組裝是在有機溶劑【如二甲基亞砜（DMSO）、六氟異丙醇（HFIP）】中進行的研究不同，該工作證明了氨基酸特別是His水溶液的存在下，可將Fmoc-F-F從納米棒轉變成纖維絲（圖1）。
進一步，F(xiàn)moc-F-F（His）纖維絲表現(xiàn)出過氧化物酶（POD）活性，表明His對催化做出了重要貢獻。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42纖維絲表現(xiàn)出POD活性（圖2a），其中His可能在催化中發(fā)揮作用，這是由于Aβ1-42（6His→Ala）POD活性比Aβ1-42低（圖2b）。Alphafold2預測結果表明，His/FF的活性位點可能來源于分子間的組裝，這說明Aβ1-42纖維絲可以具有多個活性位點。這種特征不同于通常在蛋白質(zhì)結構內(nèi)具有單一活性中心的傳統(tǒng)酶。此外，組裝的Aβ1-42纖維絲很難被降解，且可長期穩(wěn)定存在，因而易獲得持久的催化活性。與傳統(tǒng)的天然酶不同，Aβ1-42纖維絲或是一種天然納米酶，提供了另一種基于多肽組裝的催化模式。
研究推測，Aβ1-42纖維絲可以作為具有POD活性的天然納米酶，在AD發(fā)病機制中或存在一定作用（圖3）。His殘基有可能作為控制AD中Aβ1-42沉積和降低神經(jīng)毒性的靶點。除了AD中的Aβ1-42纖維絲外，研究在許多疾病中發(fā)現(xiàn)了大量淀粉樣蛋白聚集體，如II型糖尿病中的胰島淀粉樣多肽、甲狀腺癌中的人降鈣素、帕金森病中的α-突觸核蛋白、肌萎縮側索硬化癥（ALS）中的抗氧化酶SOD1。這些蛋白聚集體可能具有類酶活性，從而通過催化在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。該研究為天然納米酶的發(fā)現(xiàn)提供了新見解，以幫助科學家發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)聚集體在相關疾病中的作用。
相關研究成果以Histidine modulates amyloid-like assembly of peptide nanomaterials and confers enzyme-like activity為題，在線發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。該研究由中國科學院生物物理研究所和吉林大學合作完成。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金創(chuàng)新研究群體項目和重點項目等的支持。
圖1.?His調(diào)控Fmoc-F-F二肽組裝示意圖
圖2.?Aβ1-42催化活性。a、Aβ的POD活性；b、Aβ1-42突變體的POD活性。
