來源：生物谷原創(chuàng) 2023-09-11 11:15
目前，CAR-T 細(xì)胞療法已被批準(zhǔn)用于治療五種血癌亞型。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在臨床前測試中證實(shí)了這種方法的潛在療效。他們利用經(jīng)過基因改造的CAR-T細(xì)胞靶向
目前，CAR-T 細(xì)胞療法已被批準(zhǔn)用于治療五種血癌亞型。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在臨床前測試中證實(shí)了這種方法的潛在療效。他們利用經(jīng)過基因改造的CAR-T細(xì)胞靶向CD45，即一種幾乎存在于所有血細(xì)胞（包括幾乎所有血癌細(xì)胞）表面上的標(biāo)志物。鑒于CD45也存在于健康的血細(xì)胞中，他們利用CRISPR堿基編輯技術(shù)開發(fā)了一種稱為“表位編輯（epitope editing）”的方法，以克服CD45靶向策略所面臨的挑戰(zhàn)，否則這會導(dǎo)致低血細(xì)胞計數(shù)，并可能產(chǎn)生危及生命的副作用。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月31日在線發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy”。
他們早期的研究結(jié)果代表了對表位編輯的概念驗(yàn)證，它包括改變一小部分靶CD45分子，使得CAR-T細(xì)胞不能識別它，但它仍然可以在血液免疫系統(tǒng)中正常發(fā)揮作用。
論文共同通訊作者賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)副教授Saar Gill博士說，“到目前為止，我們還沒有工具來創(chuàng)建一種針對性的細(xì)胞療法以便能夠治療所有不同形式的血液和骨髓癌癥。我們很高興能創(chuàng)造出一種新的解決方案，它可能能夠解決免疫療法中的一個主要問題，即無法靶向存在于癌細(xì)胞和健康細(xì)胞表面上的標(biāo)志物。”
目前現(xiàn)有的每種基于免疫細(xì)胞的用于治療血癌的免疫療法都是根據(jù)血癌的靶抗原設(shè)計的，只針對范圍較窄的惡性血液腫瘤。比如，由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院免疫療法教授Carl June博士在賓夕法尼亞大學(xué)開發(fā)的第一種CAR-T細(xì)胞療法靶向B細(xì)胞表面上的CD19蛋白標(biāo)志物，用于治療B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。
目前獲準(zhǔn)治療血癌的六種 CAR-T 細(xì)胞療法中的四種靶向 CD19。另外的兩種CAR-T 細(xì)胞療法靶向BCMA 蛋白標(biāo)志物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。雖然CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)取得了顯著的成功，但賓夕法尼亞大學(xué)和世界各地的科學(xué)家們正在努力使它對更多患者更加有效。
June說，“目前CAR-T細(xì)胞療法的一個缺點(diǎn)是，每種療法都必須根據(jù)每種血癌類型的靶標(biāo)單獨(dú)開發(fā)。這項(xiàng)新的研究為一種更通用的有可能將CAR-T細(xì)胞療法推廣到所有血癌的方法奠定了基礎(chǔ)。”
鑒于CD45幾乎存在于所有血細(xì)胞上，而且通常在血癌細(xì)胞上高度表達(dá)，一種消滅所有攜帶CD45細(xì)胞的治療方法將使患者失去任何血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、血小板、血漿，甚至是產(chǎn)生新血細(xì)胞的骨髓造血干細(xì)胞。此外，由于T細(xì)胞是表達(dá)CD45血細(xì)胞，有效靶向CD45的CAR-T細(xì)胞在輸注到患者體內(nèi)之前就會自相殘殺。
人類CD45 D1結(jié)構(gòu)域的丙氨酸突變鑒定了CART45激活所需的人類特異性氨基酸。圖片來自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adi1145。
為了克服這一難題，這些作者在先前研究工作的基礎(chǔ)上，利用CRISPR堿基編輯技術(shù)開發(fā)出了一種名為表位編輯的新策略。這涉及對CAR-T細(xì)胞和造血干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，以改變CD45結(jié)構(gòu)或“表位”的一小部分，而CAR-T細(xì)胞原本就與CD45分子的這一小部分結(jié)合，這種修飾使得這種結(jié)合無法進(jìn)行。改變后的CD45仍然有效，但與正常的CD45有足夠大的差異，以至于靶向CD45的CAR-T細(xì)胞僅能識別和攻擊正常的CD45，而無法識別和攻擊改變后的CD45。
論文第一作者Nils Wellhausen說，“這本質(zhì)上是將造血干細(xì)胞移植與CAR-T細(xì)胞療法相結(jié)合。我們的想法是，當(dāng)移植到體內(nèi)時，CAR-T細(xì)胞會殺死帶有正常CD45的癌細(xì)胞，但不會自相殘殺，也不會殺死經(jīng)過基因改造的造血干細(xì)胞。這使得經(jīng)過基因改造的造血干細(xì)胞能夠開始制造新的血細(xì)胞?！?/p>
這些作者在體外的細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠模型中進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)，對這一策略進(jìn)行了測試。他們發(fā)現(xiàn)，這種新方法不僅能阻止靶向CD45的CAR-T細(xì)胞自相殘殺和攻擊造血干細(xì)胞，還能迅速消滅血細(xì)胞癌。在一項(xiàng)測試中，靶向CD45的CAR-T細(xì)胞在輸注后三周內(nèi)就消滅了白血病細(xì)胞，兩個多月后仍然存在并能殺死白血病細(xì)胞。
目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的毒理學(xué)研究和其他建模研究，為這種新的CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)前的新藥申請做準(zhǔn)備。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Nils Wellhausen et al. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adi1145.
2. Expanding the Impact of CAR T Cell Therapy: An Immunotherapy Strategy Against All Blood Cancers
https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/august/an-immunotherapy-strategy-against-all-blood-cancers
