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來源：生物探索 2023-09-11 11:04

作者發(fā)現(xiàn)，Cas9對鐮狀細胞病患者的自體造血干細胞的HBG1和HBG2啟動子負調控區(qū)的破壞，可誘導紅細胞胎兒血紅蛋白，并部分糾正鐮狀細胞病。

美國圣裘德兒童研究醫(yī)院Akshay Sharma團隊在國際知名醫(yī)學期刊New England Journal of Medicine在線發(fā)表題為“CRISPR-Cas9 Editing of the HBG1 and HBG2 Promoters to Treat Sickle Cell Disease”的研究論文，該研究表明CRISPR-Cas9編輯HBG1和HBG2啟動子能夠治療鐮狀細胞病。在臨床前實驗中，用CRISPR-Cas9和gRNA-68編輯的CD34+ HSPCs(來自健康供體和鐮狀細胞病患者)在體外分化或異種移植到免疫缺陷小鼠后，能夠持續(xù)進行靶編輯，沒有脫靶突變，并產生高水平的胎兒血紅蛋白。

 

在這項研究中，三名參與者在清髓調節(jié)后接受了自體OTQ923，隨訪6至18個月。隨訪結束時，所有受試者均植入并穩(wěn)定誘導了胎兒血紅蛋白(胎兒血紅蛋白占總血紅蛋白的19.0 ~ 26.8%)，胎兒血紅蛋白廣泛分布于紅細胞中(F細胞占紅細胞的69.7 ~ 87.8%)。在隨訪期間，鐮狀細胞病的表現(xiàn)有所減少。該研究表明，CRISPR-Cas9破壞HBG1和HBG2基因啟動子是誘導胎兒血紅蛋白的有效策略。對3名患有嚴重鐮狀細胞病的患者輸注自體OTQ923，導致紅細胞胎兒血紅蛋白持續(xù)誘導，疾病嚴重程度的臨床改善。

 

 

鐮狀細胞病是一種常染色體隱性遺傳病，由編碼成人血紅蛋白β-珠蛋白亞基(α2β2)的HBB基因突變引起最常見的鐮狀細胞病突變導致純合子p.Glul6val取代，導致鐮狀血紅蛋白(α2β2)的產生鐮狀血紅蛋白在低氧濃度下聚合，導致紅細胞呈鐮狀、堅硬和脆弱，導致微血管閉塞、溶血和炎癥。鐮狀細胞病患者有慢性貧血、復發(fā)性疼痛、進行性多器官損傷和早期死亡風險增加。鐮狀細胞病的癥狀出現(xiàn)在嬰兒期，因為γ-珠蛋白基因(HBG1和HBG2)轉錄轉換為β-珠蛋白(HBB)，導致紅細胞中從胎兒血紅蛋白(α2γ2)轉變?yōu)槌扇搜t蛋白。

 

鐮狀細胞病的藥物治療，包括羥脲、輸血和最近批準的藥物(L-谷氨酰胺、克里贊單抗和voxelotor)，只是部分有效。唯一潛在的治療選擇是異基因造血干細胞移植(HSCT)，理想情況下，來自人類白細胞抗原(HLA)匹配的供體；只有不到20%的病人能接受這種手術。同種異體造血干細胞移植與免疫并發(fā)癥相關，包括移植物排斥反應和移植物抗宿主病，在接受HLA不匹配供體移植的患者中，這種情況往往更嚴重。

 

誘導胎兒血紅蛋白是治療鐮狀細胞病的一種行之有效的策略。一種稱為胎兒血紅蛋白遺傳持續(xù)性的自然發(fā)生的良性遺傳狀況，可導致出生后紅細胞中胎兒血紅蛋白水平的全細胞升高，從而改善共遺傳鐮狀細胞病的癥狀。人類11p染色體上的β-珠蛋白基因簇中有5個同源的β樣珠蛋白基因。編碼ε-珠蛋白的HBE、編碼γ-珠蛋白的HBG2 (Gγ)和HBG1 (Aγ)、編碼δ-珠蛋白的HBD和編碼β-珠蛋白的HBB依次位于染色體11p上，并在人類從胚胎到成年的個體發(fā)育過程中被先后激活。大約在出生時，紅細胞的產生地點從胎兒肝臟轉移到骨髓，這種轉變與γ-珠蛋白(HBG1和HBG2)的產生轉換到β-珠蛋白(HBB)的產生有關。因此，胎兒血紅蛋白水平降低，成人血紅蛋白(或鐮狀細胞病患者的鐮狀血紅蛋白)水平升高。

 

CRISPR-Cas9可以提高胎兒血紅蛋白水平，減輕鐮狀細胞病的癥狀。然而，破壞HBG1和HBG2啟動子中的抑制因子比完全消除紅細胞BCL11A表達更有針對性，因為后者可能損害紅細胞生成。通過CRISPR-Cas9篩選，該研究在HBG1和HBG2啟動子中發(fā)現(xiàn)了一個抑制元件。在臨床前測試中，在破壞上，這種抑制元件引起F細胞誘導，其功效與破壞BCL11A紅細胞特異性增強子相似。

 

向導RNA-68 (gRNA-68)編輯造血干細胞的分子方法和臨床前表征（圖源自New England Journal of Medicine）

 

三名接受單次輸注OTQ923的嚴重鐮狀細胞病患者的總血紅蛋白、胎兒血紅蛋白和F細胞水平持續(xù)升高，血管閉塞危像的發(fā)生減少，未發(fā)現(xiàn)任何脫靶效應。在基因修飾CD34+選擇移植物的預期時間框架內(18至26天)，觀察到轉基因細胞的移植，編輯的HSCs向髓系或B細胞譜系的分化沒有偏斜。T細胞在最初的幾個月里進行了可變的編輯，這與未編輯的T細胞或來自編輯的造血干細胞的T細胞在輸注后的擴增一致。在參與者1和2中，心臟、肺和腎功能在輸注后12個月表現(xiàn)穩(wěn)定或有所改善。這種器官功能的保存—至少在短期內—帶來了希望，即這種療法可以預防鐮狀細胞病引起的器官功能障礙。然而，骨壞死持續(xù)存在，甚至可能在治療后惡化。雖然接觸白消安可能導致骨骼健康惡化，但不能排除持續(xù)的鐮狀細胞病相關損傷。OTQ923治療在清髓性磺胺和自體造血干細胞移植后的短期安全性與預期一致。

 

作者發(fā)現(xiàn)，Cas9對鐮狀細胞病患者的自體造血干細胞的HBG1和HBG2啟動子負調控區(qū)的破壞，可誘導紅細胞胎兒血紅蛋白，并部分糾正鐮狀細胞病。在這項研究中，白消安被用作清髓劑，在大多數其他正在進行的研究中也是如此。然而，考慮到白消安的相關毒性，在未來的臨床試驗中應該評估替代藥物，如降低強度的美法蘭、替代降低毒性的烷基化劑。盡管這種轉基因產品的長期療效和安全性仍在評估中，但數據表明，這種方法為嚴重鐮狀細胞病患者提供了一種安全且有可能減輕疾病的選擇。