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煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一種重要的輔因子，參與多種氧化還原反應(yīng)，包括糖酵解、檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化。此外，NAD+也是許多NAD+消耗酶的底物，如聚ADP核糖聚合酶(PAPS)、sirtuins和CD38，這些酶在DNA損傷修復(fù)、基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用。

據(jù)報(bào)道，癌細(xì)胞維持比正常細(xì)胞更高的NAD+濃度，以支持能量和大分子的快速產(chǎn)生，以及抵消過量的ROS產(chǎn)生。參與NAD+生物合成的各種酶，包括煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)和煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAPRT)，在多種癌癥中異常上調(diào)，并被認(rèn)為促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和癌癥的進(jìn)展。

此外，NAD+降低劑FK866和KPT-9274都是NAMPT的選擇性抑制劑，已經(jīng)進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)，顯示出很強(qiáng)的降低NAD+水平和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的能力，表明NAD+耗竭在癌癥治療中具有巨大的潛力。

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41418-023-01185-2

近日，來自北京大學(xué)健康科學(xué)中心的研究者們?cè)贑ell Death & Differentiation雜志上發(fā)表了題為“SLC25A51 promotes tumor growth through sustaining mitochondria acetylation homeostasis and proline biogenesis”的文章，該研究揭示了SLC25A51是一個(gè)有吸引力的抗癌靶點(diǎn)，并提供了一種新型的磷酸氟達(dá)拉濱與阿司匹林的藥物組合，作為一種潛在的癌癥治療策略。

溶質(zhì)載體家族25成員51(SLC25A51)是最近發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。然而，SLC25A51在癌癥等人類疾病中的作用仍未確定。在這里，研究者報(bào)告SLC25A51在多種癌癥中上調(diào)，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。

由于SIRT3功能障礙，SLC25A51基因缺失導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)乙?；缴撸瑢?dǎo)致作為生物合成關(guān)鍵酶的P5CS酶活性降低，并導(dǎo)致Pro含量降低。值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)的藥物磷酸氟達(dá)拉濱能夠與SLC25A51功能結(jié)合并抑制其功能，導(dǎo)致線粒體NAD+減少和蛋白質(zhì)超乙?；@可能與阿司匹林進(jìn)一步協(xié)同作用，以增強(qiáng)抗腫瘤效果。

阿司匹林與磷酸氟達(dá)拉濱協(xié)同抑制腫瘤生長

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41418-023-01185-2

在本研究中，研究者揭示了SLC25A51的促腫瘤作用，通過激活SIRT3和維持線粒體的乙?；瘎?dòng)態(tài)平衡來促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。研究者還表明，磷酸氟達(dá)拉濱是一種潛在的SLC25A51抑制劑，并可與阿司匹林協(xié)同抑制腫瘤生長?？傊?，本研究為癌癥治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)了一種可能盡快投入臨床使用的有效藥物組合。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Yutong Li et al. SLC25A51 promotes tumor growth through sustaining mitochondria acetylation homeostasis and proline biogenesis. Cell Death Differ. 2023 Jul 7. doi: 10.1038/s41418-023-01185-2.

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