癌癥治療可以籠統(tǒng)的分為傳統(tǒng)的非免疫療法和免疫治療。如表 1 所示，非免疫療法中包括化療、放療和手術(shù)治療等，癌癥免疫治療包括（1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1 抗體、PD-L1 抗體、CTLA-4 抗體）；（2）基于 T 細(xì)胞的療法 （都價(jià)格昂貴：CAR-T，TILs, TCR-T、原位編輯 T 細(xì)胞）；（3）基于先天免疫系統(tǒng)的療法（NK 細(xì)胞，T 細(xì)胞療法、NK-T 細(xì)胞、CAR-NK、細(xì)胞因子療法等）；（4）溶瘤病毒；（5）溶瘤細(xì)菌；（6）癌癥疫苗（新抗原疫苗和 DC 疫苗等不同疫苗形式）等。
▲表 1 | 癌癥治療方法概覽
癌癥疫苗是癌癥免疫治療的重要方法之一。決定癌癥疫苗功效的三個(gè)主要因素分別是：抗原、佐劑和劑型?？乖軌蛘T導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，佐劑能將特異性的免疫反應(yīng)擴(kuò)大，劑型決定了疫苗能否被抗原提呈細(xì)胞有效吞噬并高效激活特異性 T 細(xì)胞。在這三個(gè)決定癌癥疫苗功效的因素中，抗原是最重要。
研發(fā)一種高效的癌癥疫苗，關(guān)鍵是要優(yōu)化幾個(gè)參數(shù)，尤其是優(yōu)化腫瘤抗原。因?yàn)榭乖茄兄茝?qiáng)效腫瘤疫苗的最重要和決定性參數(shù)，因此，抗原選擇是腫瘤疫苗設(shè)計(jì)中最重要的一步。
▲圖 1 | 基于各種不同抗原的癌癥疫苗示意圖
為了使癌癥疫苗高效的誘導(dǎo)癌細(xì)胞特異性的免疫反應(yīng)，癌細(xì)胞本身是最好的腫瘤抗原來(lái)源庫(kù)。目前所研發(fā)的癌癥疫苗大部分抗原都是來(lái)自于腫瘤細(xì)胞（由病毒或細(xì)菌引起的癌癥除外，如宮頸癌等明確由病毒引起的癌癥）。
一般來(lái)說(shuō)，用于癌癥疫苗的理想抗原應(yīng)具有但不限于以下特性:高免疫原性、特異性高、包含廣譜多樣的腫瘤特異性抗原(所有種類或至少大多數(shù)種類)、易于快速獲取等。
除去宮頸癌等由病毒細(xì)菌等引起的癌癥，綜合而言，癌細(xì)胞/組織是開發(fā)癌癥疫苗的最佳抗原來(lái)源。在本文中，劉密團(tuán)隊(duì)將腫瘤抗原分為兩大類:預(yù)篩選（預(yù)定義及序列已知）的抗原和不經(jīng)篩選的混合抗原（種類和序列未知）。而這兩大類腫瘤抗原都來(lái)源于腫瘤細(xì)胞/組織。
預(yù)篩選（預(yù)定義及序列已知）的抗原主要分為腫瘤特異性抗原（TSA，新生抗原）和腫瘤相關(guān)抗原兩大類，而通過(guò)預(yù)篩選的抗原又可以制備成通用型腫瘤疫苗和個(gè)性化腫瘤疫苗兩種癌癥疫苗。
不經(jīng)篩選的混合抗原（種類和序列未知）可以分為三類：（1）基于癌細(xì)胞一部分組分的抗原；（2）基于癌細(xì)胞或腫瘤組織裂解物的抗原；（3）基于完整癌細(xì)胞的抗原。
因?yàn)橐呀?jīng)有很多其他文章研究和討論基于預(yù)篩選（預(yù)定義及序列已知）的抗原在本文中，故而，本文幾種討論了使用不經(jīng)篩選的混合抗原（種類和序列未知）制備癌癥疫苗的策略和方法。
在本文中，重點(diǎn)介紹了基于癌細(xì)胞/腫瘤組織全細(xì)胞裂解物的癌癥疫苗以及基于完整癌細(xì)胞的癌癥疫苗。
由于技術(shù)的限制，之前沒有辦法利用癌細(xì)胞的所有裂解物作為抗原制備癌癥疫苗，因?yàn)榇蟛糠旨?xì)胞裂解物為非水溶性（也非脂溶性）的組分。劉密課題組利用尿素增溶溶解非水溶性組分后可以將全細(xì)胞裂解物組分負(fù)載到納米粒子或者微米粒子制備成癌癥納米疫苗或者微米疫苗。具體流程如圖 2 所示。利用腫瘤細(xì)胞全細(xì)胞裂解物（包括水溶性成分和水不溶性成分）作為抗原組分制備的癌癥疫苗，獲得更好的預(yù)防和治療效果。
基于癌細(xì)胞全細(xì)胞裂解物的癌癥疫苗是克服了新抗原癌癥疫苗的諸多局限性，包括但不限于：
（1）克服了癌細(xì)胞抗原的高異質(zhì)性問(wèn)題，該類疫苗含有廣譜多樣的抗原(所有或大多數(shù)種類)因而可以誘導(dǎo)廣譜多樣的癌細(xì)胞特異性 T 細(xì)胞，克服了癌細(xì)胞的異質(zhì)性；
（2）制備過(guò)程簡(jiǎn)單，制備時(shí)間短（1-4 天制備完成）；
（5）疫苗含有更多樣化的新抗原和新抗原組合，因而可以誘導(dǎo)跨癌種和跨癌灶的交叉免疫反應(yīng)，療效更佳；
（7）相比于原位疫苗等可以控制抗原使用和釋放劑量和注射頻次；
（8）無(wú)需費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢的抗原篩選和測(cè)序等繁瑣但不一定準(zhǔn)確的工作；
（9）更易被抗原提呈細(xì)胞吞噬，吞噬后抗原和佐劑的共負(fù)載可以更高效的激活癌細(xì)胞特異性 T 細(xì)胞。
考慮到基于新抗原的癌癥疫苗需要進(jìn)行預(yù)先篩選以及基于新抗原的癌癥疫苗的各種局限性，研發(fā)基于全腫瘤抗原的癌癥疫苗是一種很有前途的備選方向。
▲圖 2 | 制備負(fù)載癌細(xì)胞全細(xì)胞裂解物組分的納米疫苗或微米疫苗流程圖
除了研發(fā)基于癌細(xì)胞裂解物的癌癥疫苗，科學(xué)家也在研發(fā)基于未破壞結(jié)構(gòu)的具有完整結(jié)構(gòu)的癌細(xì)胞的癌癥疫苗。該類疫苗的制備方法包括冷凍硅化、液氮冷凍等方法以及基于溶瘤病毒等方法的原位疫苗等。以液氮冷凍療法簡(jiǎn)單說(shuō)明如何制備基于完整癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的癌癥疫苗，通過(guò)使用液氮快速冷凍及其后續(xù)處理方法，可以滅活癌細(xì)胞，將滅活的癌細(xì)胞作為疫苗使用，其用于所有的癌細(xì)胞抗原，因而可以激活廣譜的癌細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)。但是該類療法也面臨著癌細(xì)胞體積大抗原提呈細(xì)胞不易吞噬、不能完全滅活癌細(xì)胞等潛在擔(dān)憂。
▲圖 3 | 使用低溫冷凍技術(shù)制備擁有完整癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的癌癥疫苗示意圖
鑒于癌細(xì)胞的免疫原性潛能，而自體腫瘤細(xì)胞攜帶多種特異性腫瘤抗原，是制備腫瘤疫苗的最佳抗原來(lái)源，因此，除了使用整個(gè)腫瘤細(xì)胞裂解物或者完整的腫瘤細(xì)胞作為制備癌癥疫苗的，還可以使用癌細(xì)胞的一部分組分作為抗原制備癌癥疫苗，比如使用癌細(xì)胞中的所有 mRNA 組分、癌細(xì)胞細(xì)胞膜和癌細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（外泌體）。使用癌細(xì)胞中的所有 mRNA 組分、癌細(xì)胞細(xì)胞膜和癌細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（外泌體）作為抗原組分制備癌癥疫苗各有優(yōu)缺點(diǎn)，在本文中作者也一一進(jìn)行了詳述。在文中，作者也介紹了原位癌癥疫苗存在的一些局限，比如需要瘤內(nèi)注射、水溶性抗原無(wú)法透過(guò)細(xì)胞膜被抗原提呈細(xì)胞攝取、不易控制抗原釋放量、無(wú)法用做預(yù)防性疫苗、抗原被抗原提呈細(xì)胞有效攝取較少和到達(dá)淋巴結(jié)的量較低、抗原無(wú)法和佐劑被同一個(gè)抗原提呈細(xì)胞攝取等問(wèn)題。
在制備癌癥疫苗中如何增加抗原的含量以及增加抗原的免疫原性也很關(guān)鍵，本文作者也在文中詳細(xì)介紹了一些增加抗原含量和增加抗原免疫原性的方法。此外，在文中還介紹了使用多種不同的抗原組分激活的樹突狀細(xì)胞癌癥疫苗。
腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞裂解物理論上是最好的抗原庫(kù)，因而目前大部分癌癥疫苗制備時(shí)抗原都是來(lái)自于腫瘤細(xì)胞或者腫瘤組織。
目前，大部分研究者致力于尋找腫瘤特異性的抗原多肽，例如黑色素瘤多肽：MET、TRMT6 和 HNR1110 等，將一種或幾種新生抗原多肽或者 mRNA 作為疫苗使用，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫治療。但是這些基于十幾到三十多種新抗原多肽表位（多肽形式、mRNA 形式或者 DC 疫苗形式）的新抗原疫苗存在制備復(fù)雜、制備周期長(zhǎng)（2-4 個(gè)月）、價(jià)格昂貴、療效有限、無(wú)法克服癌細(xì)胞高度異質(zhì)性等問(wèn)題，而基于癌細(xì)胞全細(xì)胞或者癌細(xì)胞/腫瘤組織裂解物的癌癥疫苗無(wú)需費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢的篩選，因而制備快捷且價(jià)格低廉，有望成為癌癥疫苗制備的另一種技術(shù)方案
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