抑郁癥是一個全球性問題，且在女性中的發(fā)病率大約是男性的2倍[1]。
科學(xué)家們認為，這種性別差異與類固醇激素的變化有關(guān)[2]。在眾多類型的類固醇激素中，雌二醇對于維持健康情緒至關(guān)重要，已有研究表明，血液中較低水平的雌二醇會誘發(fā)小鼠抑郁樣行為[3]；也有研究觀察到，未絕經(jīng)的抑郁癥女性患者血液中雌二醇水平下降[4]。然而，對于未絕經(jīng)的女性來說，為何會失去雌二醇，還尚未可知。
近日，一篇發(fā)表在《細胞·代謝》期刊上的文章，找到了“偷吃”雌二醇、導(dǎo)致雌二醇水平下降的關(guān)鍵腸菌及其代謝酶[5]。
武漢大學(xué)人民醫(yī)院的李艷、王高華及劉忠純團隊發(fā)現(xiàn)，未絕經(jīng)的抑郁癥女性患者腸道內(nèi)Klebsiella aerogenes（K. aerogenes）菌群定植水平較高，在體內(nèi)外實驗中，K. aerogenes及其表達的3β-HSD酶能夠有效降解雌二醇、降低小鼠血液及大腦中的雌二醇水平，并誘導(dǎo)小鼠表現(xiàn)出抑郁癥的行為。
這項研究成果表明，3β-HSD酶以及表達3β-HSD酶的腸菌可作為絕經(jīng)前女性抑郁癥的潛在治療靶點。
論文首頁截圖
女性體內(nèi)分泌的天然雌性激素包括雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）等，其中最為有效、最為豐富的即是雌二醇，對調(diào)節(jié)月經(jīng)周期以及維持心
血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、血管系統(tǒng)等女性身體健康至關(guān)重要，是性激素六項檢查指標(biāo)之一[6]。
經(jīng)肝臟代謝后，雌二醇通過膽道進入腸道，并部分被重新吸收回到血液[7]。正是在這個環(huán)節(jié)，腸道微生物可以通過將雌二醇轉(zhuǎn)化為活性較低的雌酮或雌三醇，來調(diào)節(jié)血液中類固醇激素的比例[8]。
隨著抑郁癥與腸菌之間的關(guān)系也在近幾年來被關(guān)注，科學(xué)家們也著手探索，菌群究竟對雌二醇做了什么手腳。
在這項研究中，李艷、王高華、劉忠純團隊招募了91名平均年齡為27.59歲、患有抑郁癥的絕經(jīng)前女性（抑郁癥組），以及98名平均年齡為26.85歲、未患病的絕經(jīng)前女性（非抑郁癥組）。經(jīng)檢測，與未患病女性相比，患有抑郁癥的女性血液中雌二醇水平顯著降低（95.20 vs 54.27pg/mL，p＜0.001）。
在體外實驗中，研究者們將兩組參與者的腸菌分別與雌二醇共培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來自抑郁癥組的腸道菌群一頓“狂吃”，在2小時內(nèi)降解了培養(yǎng)基中77.8%的雌二醇，而非抑郁組只降解了19.3%。
未絕經(jīng)的女性抑郁癥患者腸道中存在菌群能夠快速分解雌二醇
隨后，通過糞便移植，研究者們給雌性小鼠分別定植兩組參與者的腸菌，并切除其卵巢防止小鼠自身生理期的干擾，以進一步觀察雌二醇水平與抑郁之間的關(guān)系，以及腸菌在其中的作用。
在證明卵巢切除術(shù)和灌胃雌二醇不會對雌性小鼠的抑郁樣行為造成影響后，研究者們將經(jīng)過不同處理后的小鼠進行對比。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與卵巢切除+補充雌二醇以及額外定植非抑郁癥患者菌群的小鼠相比，接受抑郁癥女性患者糞便移植的小鼠，血清雌二醇水平明顯更低；而接受非抑郁癥女性患者糞便移植的小鼠，血清雌二醇水平與單純補充雌二醇的小鼠相近。在靜止時長等行為實驗中，評估結(jié)果顯示，接受抑郁癥女性患者糞便移植可以誘發(fā)小鼠抑郁樣行為。
接受未絕經(jīng)女性抑郁癥患者的糞便移植的小鼠，也抑郁了
隨后，以雌二醇為單一碳源，研究者們從雌二醇水平低的抑郁癥女性患者的腸菌中分離出關(guān)鍵菌群，經(jīng)鑒定為Klebsiella aerogenes（K. aerogenes）菌，對
抗生素頭孢噻肟敏感。經(jīng)體外實驗驗證，K. aerogenes菌能夠有效降解雌二醇，在與雌二醇孵育 120 小時后，61.8%的雌二醇被代謝轉(zhuǎn)化為雌酮。
在小鼠實驗中同樣觀察到，與卵巢切除+補充雌二醇的雌性小鼠相比，補充K. aerogenes菌的小鼠血液雌二醇水平顯著較低（28.41 vs 17.70pg/mL，p＜0.001），并出現(xiàn)抑郁樣行為。給藥頭孢噻肟則可以消除這種效果，幫助小鼠從K. aerogenes菌的“嘴里”奪回雌二醇，維持住其血液雌二醇水平（28.41 vs 26.98pg/mL，p=0.541）， 且不會出現(xiàn)抑郁樣行為。
給雌性小鼠吃K. aerogenes菌會致郁，頭孢噻肟可以救
從機制上看，K. aerogenes菌是通過其分泌的3β-HSD酶來“食用”雌二醇，3β-HSD酶能夠?qū)⒋贫冀到鉃榛钚愿偷拇仆?div style="height:15px;">
研究者們進一步基于pET28a質(zhì)粒分別構(gòu)建了表達和不表達3β-HSD酶的大腸桿菌（E.coli-pTS07；E.coli-pET28a），然后把這些大腸桿菌投喂給雌性小鼠。
結(jié)果觀察到，與卵巢切除+補充雌二醇或額外定植E. coli-pET28a的雌性小鼠相比，定植有表達3β-HSD酶的大腸桿菌的雌性小鼠，血液以及大腦、海馬體區(qū)域中的雌二醇水平更低，腦、海馬體區(qū)域中的血清素水平也更低，表現(xiàn)有明顯的抑郁樣行為，在其糞便中可檢測到3β-HSD酶。
腸菌表達的3β-HSD酶可將雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮，從而降低血液雌二醇水平
另外，由于K. aerogenes菌以及3β-HSD酶在降解雌二酮的同時會產(chǎn)生大量雌酮，還需要排除雌酮水平升高對抑郁的影響。結(jié)果顯示，補充雌酮并不影響雌性小鼠的抑郁樣行為，也就是說，3β-HSD酶確實是通過降低雌二醇水平來“致郁”的。
最后，研究者們獲取未絕經(jīng)女性志愿者的糞便進行驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，K. aerogenes菌和3β-HSD酶在抑郁癥女性患者體內(nèi)水平較高。并且還鑒定出另外兩種表達3β-HSD酶的菌群，為Bacteroides thetaiotaomicron和Clostridia。
未絕經(jīng)、抑郁癥女性患者體內(nèi)，偷吃雌二醇的菌群豐富、3β-HSD酶水平高
總體來說，研究者們找到了未絕經(jīng)女性腸道內(nèi)的“致郁”腸菌，即K. aerogenes，其表達的3β-HSD酶能夠有效將雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮，從而誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁癥的行為，并且在人類患者中也觀察到K. aerogenes水平、3β-HSD酶水平較高。
值得注意的是，在之前的研究中，李艷、王高華、劉忠純團隊已與武漢大學(xué)藥學(xué)院的劉天罡合作發(fā)現(xiàn)，3β-HSD酶可以使雄性大鼠血清和大腦中的睪酮水平降低，與雄性大鼠、男性抑郁癥患者的抑郁行為相關(guān)[9]。對此，研究者們推測，3β-HSD酶可能“兵分兩路”，在不同性別中以不同方式參與著抑郁癥的進展。
參考文獻：
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[3] Xu, Y., Sheng, H., Bao, Q., Wang, Y., Lu, J., and Ni, X. (2016). NLRP3 inflammasome activation mediates estrogen deficiency-induced depressionand anxiety-like behavior and hippocampal inflammation in mice. Brain Behav. Immun. 56, 175–186. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.02.022.
[4]Rajewska, J., and Rybakowski, J.K. (2003). Depression in premenopausal women: gonadal hormones and serotonergic system assessed by d-fen-fluramine challenge test. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 27, 705–709. https://doi.org/10.1016/S0278-5846(03)00085-X.
[5]https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(23)00053-0.pdf
[6]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549797/
[7]Sandberg, A.A., and Slaunwhite, W.R., Jr. (1956). Metabolism of 4-C14-testosterone in human subjects. I. Distribution in bile, blood, feces and urine. J. Clin. Invest. 35, 1331–1339. https://doi.org/10.1172/JCI103389.
[8]Needham, B.D., Kaddurah-Daouk, R., and Mazmanian, S.K. (2020). Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions. Nat. Rev. Neurosci. 21, 717–731. https://doi.org/10.1038/s41583-020-00381-0.
[9]Li, D., Liu, R., Wang, M., et al. (2022). 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males. Cell host & microbe, 30(3), 329–339.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.01.00
