胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是“癌中之王”胰腺癌的主要類型，素來以惡性程度極高著稱，特別是已無法手術(shù)的局部晚期和轉(zhuǎn)移性PDAC，患者長期生存率極低，這主要與其惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，以及免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境有關(guān)，當(dāng)前臨床治療選擇也非常有限[1,2]。
既往有臨床前研究顯示，作為PDAC的常用新輔助/轉(zhuǎn)化治療方案，F(xiàn)OLFIRINOX方案化療（FFX）和放化療（CRT）可調(diào)控免疫效應(yīng)細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞）和免疫抑制性細(xì)胞（Tregs、TAMs）的平衡，但要想破解PDAC這個臭名昭著的“冷腫瘤”，臨床醫(yī)生們?nèi)匀恍枰嗟闹Α?/p>
血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ASIs）是臨床常用的降壓藥，而近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)它們還有抗腫瘤效果，其作用機(jī)制與重塑細(xì)胞外基質(zhì)、調(diào)控氧化磷酸化、下調(diào)多種腫瘤進(jìn)展相關(guān)通路（如細(xì)胞周期、NOTCH和WNT通路）和增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)[3]，這類降壓藥能否成為改變PDAC抑制性免疫微環(huán)境的奇兵呢？
近期，來自哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的Rakesh K.Jain團(tuán)隊，在Clinical Cancer Research上發(fā)表了重要的研究成果[4]。研究發(fā)現(xiàn)，常用ASIs類藥物氯沙坦（Losartan）可下調(diào)PDAC中的免疫抑制和侵襲相關(guān)基因表達(dá)，且這種作用與患者總生存期（OS）改善有關(guān)；而在化療后放化療（FFX+CRT）的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氯沙坦，可顯著減少PDAC病灶中免疫抑制性Treg和FOXP3+腫瘤細(xì)胞數(shù)量，增加抗腫瘤CD8+T細(xì)胞浸潤，從而正向重塑免疫抑制微環(huán)境。
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研究團(tuán)隊此前在PDAC小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，氯沙坦可通過調(diào)控腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，改善腫瘤血管灌注和缺氧，從而增強(qiáng)化療藥物的療效[5]?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊在局部晚期PDAC患者中開展了兩項II期臨床試驗，結(jié)果顯示，氯沙坦+FFX+CRT新輔助治療可顯著提高手術(shù)切除率，其中R0切除率達(dá)到61%[6]。
為分析氯沙坦對PDAC腫瘤免疫微環(huán)境的影響、確定潛在的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊對患者組織切片進(jìn)行基因表達(dá)差異分析。與未經(jīng)治療樣本相比，F(xiàn)FX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT組的血管成熟相關(guān)基因（CDH5、THBS1、THBD、PDGFRB、ENG）、白細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮遷移相關(guān)基因（PECAM1、MCAM、JAM3、ICAM2、SELL、SELPLG）、T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性殺傷相關(guān)基因（GZMA、GZMB、KLRB1）和樹突狀細(xì)胞遷移和成熟相關(guān)基因（CD1C、IL3RA、CD86）表達(dá)均上調(diào)。
這些結(jié)果表明，在血管正常化、增加抗腫瘤活性T細(xì)胞的經(jīng)內(nèi)皮遷移和增殖殺傷能力，以及刺激特定樹突狀細(xì)胞亞群浸潤和成熟方面，F(xiàn)FX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT兩種方案均有促進(jìn)作用。
進(jìn)一步分析顯示，與FFX+CRT相比，氯沙坦+FFX+CRT顯著降低了促進(jìn)侵襲（CEACAM6、CXCL16、CCR1、PRAME、ELK1）和免疫抑制性M2型巨噬細(xì)胞（CCR1, MARCO, APOE）相關(guān)基因，以及免疫檢查點TIGIT和FOXP3基因（調(diào)節(jié)Tregs轉(zhuǎn)錄活性）的表達(dá)，且殘留病灶也明顯減少，說明在FFX+CRT基礎(chǔ)上聯(lián)合氯沙坦，可能通過降低腫瘤細(xì)胞增殖和逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，延緩腫瘤進(jìn)展。
氯沙坦+FFX+CRT顯著降低了促進(jìn)侵襲、免疫抑制相關(guān)基因表達(dá)，減少殘留病灶
按照臨床研究中的OS將患者進(jìn)行分層（＜36個月和＞36個月）分析時，結(jié)果顯示，在氯沙坦+FFX+CRT治療的患者中，免疫抑制和侵襲相關(guān)基因的低表達(dá)，以及樹突狀細(xì)胞和腫瘤抑制基因的高表達(dá)，與OS改善顯著相關(guān)。
在氯沙坦+FFX+CRT治療的患者中，免疫抑制和侵襲/增殖基因的低表達(dá)與OS改善相關(guān)
研究者進(jìn)一步對比了氯沙坦+FFX+CRT或FFX+CRT治療的PDAC病灶組織，并使用免疫熒光技術(shù)對病理應(yīng)答者（R）與無應(yīng)答者（NR）的浸潤免疫細(xì)胞類型進(jìn)行定量和空間分析，發(fā)現(xiàn)在氯沙坦+FFX+CRT治療患者的病灶樣本中，應(yīng)答者病灶FOXP3+Tregs數(shù)量明顯更高，且CD8+T細(xì)胞浸潤更多；而在無應(yīng)答病灶中，Treg細(xì)胞存在于更靠近殘留癌細(xì)胞的位置。
氯沙坦+FFX+CRT治療可減少Treg細(xì)胞的數(shù)量，增加CD8+T細(xì)胞的浸潤
FOXP3不僅是調(diào)控Treg細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，還在PDAC腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，是患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志物，并與FOXP3+Treg細(xì)胞的數(shù)量高度相關(guān)[7]。在氯沙坦+FFX+CRT樣本中無應(yīng)答組中，表達(dá)FOXP3的腫瘤細(xì)胞（C-FOXP3+）數(shù)量顯著增加，并與FOXP3+Tregs呈強(qiáng)正相關(guān)。這些結(jié)果提示，殘余腫瘤病灶中Treg的高比例，可能反映了一種對機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)的持續(xù)抑制狀態(tài)。
氯沙坦+FFX+CRT治療的無應(yīng)答組中，表達(dá)FOXP3的腫瘤細(xì)胞（C-FOXP3+）數(shù)量顯著增加
最后，研究者比較了FFX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT組患者血漿的細(xì)胞因子水平變化差異：隨著時間的推移，聯(lián)合氯沙坦治療的患者血漿中白細(xì)胞介素-8（IL-8）和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）水平顯著下降，sTie2（一種與血管生成相關(guān)的受體）的水平顯著降低。這些特異的分子水平改變，也一定程度可作為PDAC血管生成和腫瘤進(jìn)展的生物指標(biāo)。
氯沙坦+FFX+CRT治療患者血漿中IL-8，TGF-β和sTie2的改變
總而言之，該研究表明氯沙坦與FFX+CRT聯(lián)合應(yīng)用，能降低促進(jìn)侵襲和免疫抑制相關(guān)基因的表達(dá)，減少了FOXP3+Treg和FOXP3+腫瘤細(xì)胞數(shù)量，并增加CD8+T細(xì)胞浸潤，通過重塑免疫微環(huán)境實現(xiàn)與化療/放化療的協(xié)同增效。雖然作為一項回顧性研究，相應(yīng)臨床試驗樣本量有限且未設(shè)置對照組，但該研究也有著較好的參考價值，期待這項氯沙坦老藥新用的成果能盡快轉(zhuǎn)化到PDAC治療的臨床實踐中。
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