作為癌癥治療的“第四極”，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療仍然發(fā)展迅猛，不僅在適應證上繼續(xù)開疆拓土，藥物種類也不斷豐富，尤其是首個LAG-3抑制劑在2022年獲批，將與PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑并肩作戰(zhàn)。
但不可否認的是，免疫治療距離發(fā)展中“啃硬骨頭”的階段也越來越近，許多棘手的難題都在制約其臨床療效，例如胰腺癌等免疫“冷腫瘤”久攻不下，而T細胞耗竭等因素，也使許多患者難以實現(xiàn)持久病情控制和長生存。
那么免疫治療破局的關鍵點在哪里？有人把目光投向了癌癥中比比皆是的表觀遺傳改變，如果能明確影響抗腫瘤免疫應答的表觀遺傳機制和通路，就能設法增援正處于苦戰(zhàn)之中的免疫治療，找到全新的藥物乃至聯(lián)合治療方案。
近期在Clinical Cancer Research期刊上，耶魯大學醫(yī)學院嚴欽（Qin Yan）教授等三位專家就共同撰文，討論了表觀遺傳對癌細胞-T細胞相互作用的影響，尤其是如何借此增強癌細胞免疫原性、預防T細胞耗竭，從而破解制約免疫治療效果的兩大關鍵枷鎖，一起來看這篇專家銳評吧[1]！
論文首頁截圖
表觀遺傳對癌細胞免疫原性的調(diào)節(jié)
部分實體瘤之所以會成為對ICIs治療缺乏應答的“冷腫瘤”，主要是腫瘤中的癌細胞免疫原性較低、新抗原較少，而學界對此提出的破解策略，就包括通過表觀遺傳調(diào)節(jié)，使正常情況下被靜默的基因組非編碼區(qū)，如長末端重復序列（LTR）、長/短散在核元件等恢復表達，從而讓癌細胞免疫原性增強，為ICIs創(chuàng)造戰(zhàn)機。
2015年先后發(fā)表在《細胞》的兩項研究顯示，使用阿扎胞苷抑制DNA甲基化，可誘導屬于LTR的內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）表達和轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進而激活抗病毒相關的干擾素信號通路，也就是“模擬病毒感染”來增敏卵巢癌和結(jié)直腸癌細胞，使ICIs更好地抑制腫瘤[2-3]。
此外有研究顯示，H3K4去甲基化酶LSD1或KDM5B的表達缺失，也會通過解除ERV的表達沉默，激活干擾素信號通路，增強T細胞對腫瘤的浸潤和PD-1抑制劑的療效；組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1也可以通過相似機制，參與癌細胞免疫逃逸的調(diào)節(jié)，且存在于多種癌癥中；類似的靶標還有SUV39H1、G9A、EZH2等等。
表觀遺傳對癌細胞免疫原性的影響機制
表觀遺傳如何調(diào)節(jié)T細胞耗竭
表觀遺傳對T細胞的發(fā)育、分化、激活、細胞因子釋放及免疫記憶都有重要影響，而且還能參與調(diào)節(jié)PD-1等免疫檢查點的表達，因此特定的表觀遺傳標志物，已被證明可用于預測免疫治療的療效和患者預后。而表觀遺傳對T細胞耗竭的調(diào)節(jié)，可能對現(xiàn)有免疫療法的影響更加深遠。
目前認為，T細胞耗竭的特征為產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和TNF-α的能力下降，且清除抗原的能力減弱。除終末耗竭的CD8+T細胞亞群外，近年來研究又發(fā)現(xiàn)了耗竭性的CD8+T細胞祖細胞，這部分具有自我更新能力的T細胞，同樣對免疫治療非常重要，這兩類耗竭T細胞的轉(zhuǎn)錄組學及細胞表面標志物研究已相當深入。
但表觀遺傳調(diào)節(jié)耗竭的相關機制仍未充分闡明。從現(xiàn)有研究來看，表觀遺傳調(diào)節(jié)的影響可能主要在ICIs治療之后：ICIs往往可以短暫地重編程或激活T細胞，使其恢復效應細胞樣的轉(zhuǎn)錄和功能表型，但在DNA甲基化和組蛋白修飾的影響下，T細胞染色質(zhì)狀態(tài)仍大體維持穩(wěn)定，這會使ICIs的作用迅速消失，T細胞重回耗竭狀態(tài)，這種調(diào)節(jié)機制也被稱為“表觀遺傳傷痕”（Epigenetic Scarring）[4-5]。
表觀遺傳調(diào)節(jié)T細胞耗竭的已知機制
在多項臨床前研究中，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTs）與ICIs或細胞免疫療法聯(lián)合使用，均通過逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭實現(xiàn)了協(xié)同增效，但廣譜抑制DNA甲基化也可能損害正常T細胞的免疫功能，因此需要更加精準高效的靶向治療藥物。上文提到的去甲基化酶LSD1，也被發(fā)現(xiàn)可能與T細胞的耗竭有關。
2021年發(fā)表在《科學》的一項研究則發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳改變參與了CAR-T細胞因持續(xù)激活導致的耗竭，在通過抑制關鍵信號通路使CAR-T細胞短暫“休息”時，多種耗竭相關基因的表觀遺傳狀態(tài)發(fā)生了明顯改變，而這一過程也是組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2依賴性的，提示了表觀遺傳的影響[6]。
總而言之，對于終末耗竭CD8+T細胞亞群的表觀遺傳改變，現(xiàn)有ICIs治療還是“無能為力”的，而針對關鍵位點的表觀遺傳治療，有望重新激活CD8+T細胞，使其響應免疫治療，但目前的表觀遺傳治療還難以做到僅精準靶向T細胞，系統(tǒng)性的副作用不容低估，這也是未來藥物研發(fā)必須破解的難關。
總結(jié)
制約現(xiàn)有ICIs療效的兩大難題，主要是免疫冷腫瘤和治療耐藥，而表觀遺傳都會通過種種調(diào)節(jié)作用參與其中，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳對癌細胞本身免疫原性、對T細胞耗竭狀態(tài)的調(diào)節(jié)，這都是影響ICIs療效的關鍵問題，而且表觀遺傳還會對其它類型的免疫療法，例如CAR-T療法的療效產(chǎn)生影響。
目前已有多種表觀遺傳藥物獲FDA批準，用于急性髓細胞白血病等瘤種的治療，表觀遺傳藥物聯(lián)合ICIs的大量臨床研究也在進行之中，隨著未來更加精準，即高選擇性、高親和力、酶特異性的新型表觀遺傳藥物問世，表觀遺傳+免疫治療有望開啟癌癥免疫治療的下一個關鍵篇章。
參考文獻：
[1]Micevic G, Bosenberg M W, Yan Q. The crossroads of cancer epigenetics and immune checkpoint therapy[J]. Clinical Cancer Research, 2022.
[2]Roulois D, Yau H L, Singhania R, et al. DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts[J]. Cell, 2015, 162(5): 961-973.
[3]Chiappinelli K B, Strissel P L, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses[J]. Cell, 2015, 162(5): 974-986.
[4]Abdel-Hakeem M S, Manne S, Beltra J C, et al. Epigenetic scarring of exhausted T cells hinders memory differentiation upon eliminating chronic antigenic stimulation[J]. Nature Immunology, 2021, 22(8): 1008-1019.
[5]Yates K B, Tonnerre P, Martin G E, et al. Epigenetic scars of CD8+ T cell exhaustion persist after cure of chronic infection in humans[J]. Nature Immunology, 2021, 22(8): 1020-1029.
[6]Weber E W, Parker K R, Sotillo E, et al. Transient rest restores functionality in exhausted CAR-T cells through epigenetic remodeling[J]. Science, 2021, 372(6537): eaba1786.
