來源：生物世界 2023-02-09 11:38
該研究揭示了非編碼RNA circBtnl1負向調(diào)控腸道干細胞自我更新的新機制，發(fā)現(xiàn)了Atf4/Sox9信號參與干性穩(wěn)態(tài)維持的新功能，為解析腸道干細胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控機制提供了新視角。
腸道是體內(nèi)最大的消化吸收器官和外周免疫器官，主要包括腸上皮和固有層兩部分。腸上皮的所有成熟細胞均由位于隱窩底部的腸道干細胞產(chǎn)生，這些干細胞具有自我更新和分化能力。腸道干細胞作為腸道上皮的種子細胞，對于整個腸道上皮的更新和穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要。
范祖森課題組最近鑒定發(fā)現(xiàn)腸道上皮細胞新亞群Tuft2細胞具有抵抗病原體感染的作用，參與腸道黏膜穩(wěn)態(tài)的維持（Immunity, 2022）。前期發(fā)現(xiàn)了長鏈非編碼RNA lncGata6 調(diào)控腸道干細胞的自我更新（Nature Cell Biology, 2018）。發(fā)現(xiàn)腸道駐留ILC2 細胞分泌IL-13介導(dǎo)腸道干細胞高表達circPan3促進其再生能力（Nature Immunity, 2019）。還發(fā)現(xiàn)腸道神經(jīng)細胞分泌的5-HT激活PGD2+巨噬細胞，使其產(chǎn)生PGE2繼而激活Wnt信號通路促進腸道干細胞的干性（Cell Research, 2022）。并發(fā)現(xiàn)腸道神經(jīng)細胞分泌的5-HT還能夠激活腸癌干細胞的干性和腸癌發(fā)生，阻斷5-HT信號顯著抑制腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移（Neuron, 2022）。
近日，中國科學(xué)院生物物理研究所范祖森課題組在 The EMBO Journal 期刊發(fā)表了題為：Noncoding RNA circBtnl1 suppresses self-renewal of intestinal stem cells via disruption of Atf4 mRNA stability 的研究論文。
該研究揭示了在腸道干細胞高表達的環(huán)狀RNA-circBtnl1在穩(wěn)態(tài)情況下抑制腸道干細胞的自我更新，并通過調(diào)控Atf4/Sox9信號調(diào)節(jié)干性維持的分子機制。
在該研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)circBtnl1敲低能夠促進腸道干細胞的增殖和類器官的生長。我們構(gòu)建了circBtnl1敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)circBtnl1缺失后小鼠腸道隱窩和腸絨毛明顯增多，腸道干細胞的數(shù)目也顯著增多。同時，circBtnl1敲除后并不影響其母基因Btnl1的mRNA和蛋白水平的表達，表明circBtnl1通過一種不依賴于Btnl1 mRNA和蛋白的方式調(diào)節(jié)腸道干細胞的自我更新能力。在穩(wěn)態(tài)情況下，circBtnl1和RNA解旋酶Ddx3y競爭性結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子Atf4的mRNA，進而抑制Atf4 mRNA的穩(wěn)定性，繼而抑制干性因子Sox9的轉(zhuǎn)錄表達，抑制腸道干細胞的再生能力，首次揭示circBtnl1對腸道穩(wěn)態(tài)的負性調(diào)節(jié)作用。
總之，該研究揭示了非編碼RNA circBtnl1負向調(diào)控腸道干細胞自我更新的新機制，發(fā)現(xiàn)了Atf4/Sox9信號參與干性穩(wěn)態(tài)維持的新功能，為解析腸道干細胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控機制提供了新視角。
circBtnl1負向調(diào)控腸道干細胞自我更新的分子機制
中國科學(xué)院生物物理研究所范祖森研究員、田勇研究員和鄭州大學(xué)朱平平研究員為論文共同通訊作者，中國科學(xué)院生物物理研究所助理研究員郭暉和博士研究生張嘉航為并列第一作者。該研究得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和中科院先導(dǎo)專項等經(jīng)費支持。
