回顧2022，盡管資本寒冬席卷創(chuàng)新藥領(lǐng)域，但是新技術(shù)、新療法的發(fā)展并未停下腳步，細(xì)胞療法領(lǐng)域依然蓬勃發(fā)展。其中，CAR-T療法多樣化明顯出現(xiàn)，新靶點和適應(yīng)癥陸續(xù)獲批，改善CAR-T療效的各種新技術(shù)也層出不窮。此外，行業(yè)對NK細(xì)胞這種通用現(xiàn)貨型藥物平臺也充滿期待，新成立的細(xì)胞藥物研發(fā)公司大多數(shù)選擇NK細(xì)胞作為平臺技術(shù)，進(jìn)軍CAR-NK領(lǐng)域。展望2023，醫(yī)藥魔方綜合過去一年細(xì)胞療法領(lǐng)域交易合作/投融資、重大進(jìn)展、技術(shù)特色等，篩選了10家值得關(guān)注的細(xì)胞療法公司，以供參考。
Poseida Therapeutics是一家總部位于美國圣地亞哥的臨床階段生物制藥公司，致力于利用專有的基因工程平臺技術(shù)來創(chuàng)造具有治愈能力的下一代細(xì)胞和基因療法，并且由自體逐漸轉(zhuǎn)向同種異體CAR-T療法。
該公司的CAR-T細(xì)胞不含有單鏈可變片段（scFv）結(jié)構(gòu)，而是由全人源的Centyrin結(jié)構(gòu)域組成。Centyrin是一種小型、簡單、高度穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，能以很高的特異性和親和力結(jié)合目標(biāo)抗原，在穩(wěn)定性高的同時具有低免疫原性。
不同于傳統(tǒng)的病毒載體系統(tǒng)，Poseida專有的piggyBac DNA修飾系統(tǒng)使用非病毒載體將CAR分子基因遞送給T細(xì)胞，可以產(chǎn)生具有高百分比T記憶干細(xì)胞（TSCM細(xì)胞）的CAR-T產(chǎn)物。TSCM細(xì)胞具有自我更新能力和多能性，高TSCM細(xì)胞占比可以使候選藥物更有效、毒性更小、更耐用；非病毒載體制造成本低、生產(chǎn)時間短、誘變和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險低；同時，PiggyBac的載貨量可達(dá)慢病毒載體的20倍，可以有效遞送超大片段基因，實現(xiàn)穩(wěn)定的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。
來源：Poseida官網(wǎng)
此外，Poseida使用Cas-CLOVER系統(tǒng)敲除CAR-T細(xì)胞中多種T細(xì)胞關(guān)鍵抑制信號的受體，可以保證CAR-T細(xì)胞的活化狀態(tài)。Cas-CLOVER使用了一種被稱為dCas9的Cas9酶，這種酶無法切割DNA，只有在與適當(dāng)?shù)囊龑?dǎo)RNA結(jié)合時才起到DNA 結(jié)合蛋白的作用。該系統(tǒng)能有效的避免TALEN技術(shù)只能用于激活的細(xì)胞的使用限制性和CRISPR/Cas9可能的脫靶突變帶來的潛在安全風(fēng)險。
來源：Poseida官網(wǎng)
綜合來看，Poseida的在研產(chǎn)品旨在解決其他CAR-T療法的局限性，包括反應(yīng)持續(xù)時間、治療實體腫瘤的能力和安全性問題，其轉(zhuǎn)染、編輯以及遞送平臺都有獨特優(yōu)勢，可能帶來成本更低、生產(chǎn)時間更短的CAR-T療法，解決當(dāng)下的瓶頸。
該公司的技術(shù)平臺也得到了大藥企的認(rèn)可：2021年10月，與武田就新型非病毒體內(nèi)基因療法開展高達(dá)36億美元的研究合作；2022年8月，Poseida宣布與羅氏達(dá)成總額超60億美元的全球戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，這也是2022年細(xì)胞療法領(lǐng)域金額最高的“License in”交易。羅氏將從Poseida獲得獨家授權(quán)，對Poseida產(chǎn)品組合中針對血液惡性腫瘤的一些同種異體CAR-T項目進(jìn)行開發(fā)和商業(yè)化。在與羅氏合作的消息發(fā)布之后，Poseida的股價暴漲了85%。
2022年2月8日，公司宣布完成IPO，此次發(fā)行的總收益為1.423億美元。所獲資金將用于推動其主打CAR-T療法（CART-ddBCMA）進(jìn)入關(guān)鍵性臨床試驗，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM），以及推動其“可控”CAR-T在研療法進(jìn)入臨床開發(fā)階段。CART-ddBCMA已獲FDA授予的快速通道資格、先進(jìn)再生醫(yī)學(xué)療法認(rèn)定，和孤兒藥資格。IPO前Arcellx累計融資超2億美元。
鑒于現(xiàn)有的細(xì)胞治療方案大多使用基于生物的scFv結(jié)合域，往往只對有限的部分患者有益，還常常導(dǎo)致高毒性，并且在可治療適應(yīng)癥中的適用性狹窄。Arcellx通過設(shè)計一類新的D-Domain驅(qū)動的自體和同種異體CAR-T細(xì)胞來克服這些限制，包括經(jīng)典的單次輸注CAR-T（稱為ddCARs）和可劑量控制的通用型CAR-T（稱為ARC-SparX）。
D-Domain是一種小型、穩(wěn)定、全合成的接合劑，具有疏水核。當(dāng)用于CAR時，其獨特的結(jié)構(gòu)可能實現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、更高細(xì)胞表面表達(dá)和更低的強(qiáng)直信號傳導(dǎo)，其設(shè)計目的是提高靶標(biāo)特異性，同時增強(qiáng)結(jié)合親和力。D-Domain的獨特性允許生成專有靶標(biāo)結(jié)合域的多樣庫，并作為Arcellx專有的ddCAR和ARC-SparX平臺的基礎(chǔ)。（來源：Arcellx招股書和官網(wǎng)）
2022年12月9日，Arcellx公布了CART-ddBCMA在r/r MM中的I期臨床試驗數(shù)據(jù)，患者ORR達(dá)到100%，38例可評估患者中27例（71%）達(dá)到CR或sCR，34例（89%）達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）以上的緩解。同一日，吉利德科學(xué)旗下Kite宣布與Arcellx達(dá)成潛在總額超40億美元的研發(fā)合作協(xié)議，將共同開發(fā)和商業(yè)化Arcellx的臨床后期在研療法CART-ddBCMA，用于治療r/r MM患者。
Century Therapeutics成立于2018年，總部位于美國費(fèi)城，是一家面向新興的即用型同種異體細(xì)胞療法領(lǐng)域，專注于同種異體、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的CAR-iNK和CAR-iT細(xì)胞療法的創(chuàng)新生物技術(shù)公司。
2019年7月1日，Century走出隱身模式，獲得了來自拜耳、Versant以及富士膠片株式會社子公司FCDI高達(dá)2.5億美元的融資，用于推進(jìn)其多項血液腫瘤和惡性實體瘤研究進(jìn)入臨床階段。2021年3月，Century宣布完成1.6億美元的C輪融資；6月，公司在納斯達(dá)克正式上市，擬募資2.11億美元。2022年1月，Century與百時美施貴寶（BMS）達(dá)成一項總額超30億美元的研究合作和許可協(xié)議，以聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化iPSC衍生的同種異體細(xì)胞療法，計劃用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤。
Century在iPSC衍生療法領(lǐng)域的大步向前離不開其技術(shù)平臺的5個關(guān)鍵要素：
1）高效精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)：提高基因組精確性與完整性；
2）專有的ALLO-EVASION?技術(shù)：降低患者免疫排斥，有望重復(fù)給藥；
3）CAR與蛋白質(zhì)編輯：針對腫瘤異質(zhì)性和抗原缺失問題；
4）通用型工程化iPSC前體：其無限自我更新能力的iPSC技術(shù)能夠降低新產(chǎn)品開發(fā)的設(shè)計投入，加速候選產(chǎn)品研發(fā)的迭代；
5）簡化的制造過程。
目前，公司正在整合一系列同種異體iNK和iT細(xì)胞治療產(chǎn)品候選產(chǎn)品，涵蓋實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。所有候選產(chǎn)品均采用專有的Allo-Evasion?技術(shù)，以避免宿主排斥反應(yīng)，并可能提高臨床應(yīng)答的持久性。
Century在研管線（來源：Century官網(wǎng)）
其中主要候選產(chǎn)品CNTY-101為iPSC來源的通用型CAR-iNK療法，被改造表達(dá)CD19 CAR、可溶性IL-15與EGFR安全開關(guān)。具體來說：1）使用Allo-Evasion?技術(shù)刪除β2M以消除HLA-1的表達(dá)，防止自體T細(xì)胞殺傷；加入HLA-E表達(dá)，以結(jié)合NKG2A，防止自體NK細(xì)胞殺傷；2）納入穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全開關(guān)可允許通過注射西妥昔單抗的ADCC作用抹除表達(dá)EGFR的細(xì)胞，旨在必要時在體內(nèi)快速清除細(xì)胞。
CNTY-101結(jié)構(gòu)示意圖（來源：Century）
2022年8月25日， Century宣布美國FDA已批準(zhǔn)CNTY-101的IND申請，用于復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤的治療。
Immatics成立于2000年，孵化自德國Tübingen大學(xué)的H.G. Rammensee實驗室，是一家活躍于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)T細(xì)胞重定向癌癥免疫療法的生物技術(shù)公司，專注于免疫治療藥物的發(fā)現(xiàn)。
基于其獨特的靶點(XPRESIDENT?平臺)和T細(xì)胞受體(XCEPTOR?平臺)發(fā)現(xiàn)能力，Immatics開發(fā)了廣泛而多樣的癌癥免疫治療組合，建立了包括ACTengine?(自體)、ACTallo?(異體)、TCER?(雙特異性)方法為基礎(chǔ)的T細(xì)胞療法。
ACTengine?是一種個性化TCR-T療法，患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過基因修飾，以表達(dá)新的專有TCR，然后將修飾的T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以與腫瘤特異性結(jié)合。
ACTallo?是γδT細(xì)胞衍生的同種異體“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法。
TCER?是一種工程化“現(xiàn)貨型”生物制劑，旨在結(jié)合患者的循環(huán)T細(xì)胞，并將其帶到癌細(xì)胞附近并加以摧毀。其由一個直接識別癌細(xì)胞的TCR和一個招募及激活患者T細(xì)胞的T細(xì)胞招募域組成。
Immatic在研管線（來源：Immatic官網(wǎng)）
2022年10月10日，Immatics公布了其TCR-T療法ACTengine? IMA203的積極中期數(shù)據(jù)，在Ib期臨床試驗部分，接受治療的5例患者中有4例（80%）獲得確認(rèn)客觀緩解。根據(jù)初步結(jié)果，公司同時宣布了一項新的公開募股，融資1.1億美元。
事實上，Immatics是TCR-T領(lǐng)域的吸金王，曾受到了各大制藥巨頭青睞。近年來其與Genmab（5.5億美元）、Amgen（13 億美元）、 Roche（10億美元）、Celgene（15.9億美元）、GSK（10億美元）、BMS（9.2億美元）等多家合作伙伴聯(lián)合開發(fā)過繼細(xì)胞療法和雙特異性抗體。
2022年6月2日，Immatics與BMS共同宣布，雙方擴(kuò)大戰(zhàn)略聯(lián)盟以開發(fā)多種同種異體現(xiàn)貨型TCR-T和/或CAR-T項目。本次合作總額超14億美元。同月7日，Immatics又與CRISPR基因編輯技術(shù)奠基人之一張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine共同宣布，兩家公司已達(dá)成戰(zhàn)略研究合作和許可協(xié)議，將γδT 細(xì)胞過繼細(xì)胞療法和基因編輯相結(jié)合，以開發(fā)用于治療癌癥的藥物。
Scribe總部位于美國加利福尼亞州，由CRISPR發(fā)明者以及領(lǐng)先的分子工程師Jennifer Doudna、Benjamin Oakes、Brett Staahl、David Savage共同創(chuàng)立，專注于為基于CRISPR的基因醫(yī)學(xué)設(shè)計最先進(jìn)平臺。公司已累計完成1.2億美元融資。
CRISPR是細(xì)菌和病毒進(jìn)行斗爭產(chǎn)生的免疫武器，可以在細(xì)菌中進(jìn)化為“基因破壞”形式，以抵御病原體。它在細(xì)菌中非常有效，但當(dāng)研究人員試圖將其用于人類時會遇到各種障礙。例如，對于體內(nèi)編輯，Cas9的大小使其不適合用于體內(nèi)基因編輯療法遞送的腺相關(guān)病毒（AAV）。
Scribe的X-editing (XE)技術(shù)是一項以創(chuàng)新CasX酶為基礎(chǔ)的系統(tǒng)。2019年，Jennifer Doudna團(tuán)隊在Nature上發(fā)表論文，證實了其于2016年發(fā)現(xiàn)的新型Cas蛋白——CasX可以用于基因組編輯，并揭示了新型基因組編輯工具CRISPR/CasX的潛在機(jī)制，該工具使用獨特的結(jié)構(gòu)進(jìn)行可編程的雙鏈DNA結(jié)合和切割。CasX最重要的應(yīng)用特點在于其比Cas9、Cas12a都要小得多，只有不到1000個氨基酸，可被包裹在AAV載體中。CasX不僅小巧，還具有獨特的可編程編輯方式，具備先前CRISPR-Cas基因組編輯技術(shù)缺乏的優(yōu)勢。
來源：Scribe Therapeutics官網(wǎng)
近年來，Scribe已先后與制藥巨頭渤健、賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作。2022年9月27日，賽諾菲宣布與 Scribe達(dá)成超10億美元的合作，開發(fā)基于 CRISPR 基因編輯的 NK 細(xì)胞療法來對抗癌癥。在此之前（2020年10月），Scribe 曾與渤健達(dá)成超4億美元合作，共同開發(fā)基于CRISPR的療法，以解決導(dǎo)致肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的潛在遺傳病因。
Nkarta Therapeutics成立于2015年，是一家專注于開發(fā)同種異體現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法用于癌癥治療的臨床階段生物制藥公司。2020年7月10日，Nkarta登陸納斯達(dá)克擬募集資金2.52億美元。上市前，該公司累計完成了1.25億美元融資。
Nkarta公司專有的NK細(xì)胞治療平臺旨在通過增強(qiáng)靶向性、大量的擴(kuò)增和延長這些免疫細(xì)胞的持久性，最大限度地提高NK細(xì)胞的治療效果，從而釋放出強(qiáng)大而持久的抗癌免疫介導(dǎo)攻擊。
為了提高NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，一般會系統(tǒng)輸注臨床級的重組IL2或者單鏈IL15細(xì)胞因子，然而，這種方法往往伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且IL2輸注往往同時導(dǎo)致抑制性免疫細(xì)胞Treg的擴(kuò)增，抑制NK細(xì)胞的活性。因此，NK細(xì)胞臨床試驗多使用IL15。Nkarta公司通過基因工程的方法，使外周血NK細(xì)胞表達(dá)膜結(jié)合的IL15（mbIL15），提高了NK細(xì)胞的存活、增殖、殺傷能力。
Nkarta公司設(shè)計的CAR-NK（來源：Nkarta官網(wǎng)）
2022年4月，Nkarta公布了兩款CAR-NK在研產(chǎn)品：靶向NKG2D的NKX101和靶向CD19的NKX019治療血液瘤的積極初步臨床數(shù)據(jù)。NKX019治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL） 患者，高劑量組6例中5例（83%）獲得了緩解(ORR)，其中3例（50%）獲得了完全緩解(CR)。受此消息影響，該公司股價上漲140%。2022年12月，該公司又公布NKX019作為單藥治療 r/r NHL 患者的I期 積極研究結(jié)果，較高劑量水平治療組CR達(dá)70%，再振人心。
2022年4月28日，Nkarta宣布完成增發(fā)的2.3億美元融資，并擬將這筆收益用于資助 NKX101和 NKX019的臨床開發(fā)、研究階段項目的臨床前研究以及內(nèi)部制造能力的持續(xù)建設(shè)。
公司聯(lián)合創(chuàng)始人之一，加州大學(xué)舊金山分校的Kole Roybal教授，憑借其開發(fā)的全新T細(xì)胞免疫療法成為2018年首屆Sartorius & Science Prize for Regenerative Medicine & Cell Therapy大獎得主。2021年其在Science Translational Medicine發(fā)表的幾篇論文指出，名為synNotch的調(diào)控系統(tǒng)能夠提高CAR-T細(xì)胞靶向特異性，提高細(xì)胞療法的持久性。
Kole Roybal教授（來源：Arsenal官網(wǎng)）
值得一提的是，Arsenal也上榜了由生物醫(yī)藥行業(yè)知名媒體網(wǎng)站BioSpace評選的2021年度新一代（NextGen）生物新銳公司。入選公司皆在近幾年成立，BioSpace通過對公司資本助力、合作、研發(fā)管線、成長潛力以及創(chuàng)新方面進(jìn)行綜合評估。Arsenal的入選也體現(xiàn)其短短幾年內(nèi)對業(yè)界產(chǎn)生了重大影響。
Affini-T Therapeutics是一家專注于T細(xì)胞免疫療法的初創(chuàng)公司，成立于2021年，總部位于波士頓。公司致力于通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來靶向致癌驅(qū)動突變，為難治性實體瘤患者開發(fā)可能改善生活的藥物。公司創(chuàng)始團(tuán)隊及科學(xué)顧問委員會陣容豪華，包括Fred Hutchinson癌癥研究中心免疫學(xué)負(fù)責(zé)人、癌癥免疫治療專家Phil Greenberg博士，癌癥免疫療法先驅(qū)、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Jim Allison教授，知名癌癥免疫療法轉(zhuǎn)化科學(xué)家Pam Sharma教授等。
Affini-T的基礎(chǔ)細(xì)胞療法平臺建立在創(chuàng)始團(tuán)隊開創(chuàng)性工作的基礎(chǔ)上，旨在利用T細(xì)胞受體（TCR）發(fā)現(xiàn)引擎和一套合成生物學(xué)組件，開發(fā)靶向KRAS和p53等致癌驅(qū)動突變的潛在best-in-class療法。
Affini-T的技術(shù)通過協(xié)調(diào)CD4/CD8的協(xié)同反應(yīng)，引發(fā)更深入和顯著的抗腫瘤效應(yīng)。（來源：Affini-T官網(wǎng)）
2022年3月22日，Affini-T 完成1.75億美元的初始融資，用于發(fā)展其藥物發(fā)現(xiàn)平臺，以及支持多個藥物進(jìn)入臨床試驗，同時尋求其他技術(shù)以加強(qiáng)其細(xì)胞治療平臺等。同年6月，Affini-T和Metagenomi 宣布建立合作伙伴關(guān)系，利用后者的下一代基因編輯技術(shù)，共同開發(fā)針對實體瘤患者的細(xì)胞療法。值得一提的是，Affini-T還入圍了知名行業(yè)媒Endpoints推出的2022“生物醫(yī)藥最具潛力新銳”（Most Promising Biotech Startups of 2022）榜單。
Senti Biosciences是一家利用利用合成生物學(xué)設(shè)計“基因回路”以改善細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品 的初創(chuàng)公司，出道即自帶 “光環(huán)”，由合成生物學(xué)奠基人James J. Collins及其學(xué)生盧冠達(dá)等于2016年聯(lián)合創(chuàng)辦。公司使命是用更智能的藥物來戰(zhàn)勝復(fù)雜的疾病，從而改變?nèi)藗兊纳?。在宣布合并上市前，Senti Bio累計完成了約2億美元的融資。
Senti Bio的基因回路是一種新穎的、專有的DNA組合，使細(xì)胞能夠感知環(huán)境、執(zhí)行邏輯并指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生治療性蛋白質(zhì)，從而提高安全性和療效。該公司相信，其在活細(xì)胞中編程基因回路的方法可以使藥物開發(fā)者在幾乎任何細(xì)胞或基因藥物中構(gòu)建最佳功能。公司專有平臺包括特定的基因回路技術(shù)，如邏輯門、小分子調(diào)節(jié)器、組合有效載荷和合成啟動子，這些技術(shù)有可能賦予細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品更高的療效、精確度和控制能力。
Senti Bio的腫瘤學(xué)管線主要專注于3個臨床前階段項目：SENTI-202，一種邏輯門控（OR+NOT）現(xiàn)貨型CAR-NK細(xì)胞療法，旨在靶向和消除急性髓系白血病（AML）細(xì)胞，同時避免損傷健康骨髓；SENTI-301，一種可調(diào)節(jié)的多臂現(xiàn)貨型CAR-NK細(xì)胞療法，用于治療肝細(xì)胞癌（HCC）；SENTI-401，一種邏輯門控（NOT）現(xiàn)貨型CAR-NK細(xì)胞療法，旨在靶向和消除結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞，同時避免損傷其他部位的健康細(xì)胞。此外，該公司還與羅氏子公司Spark Therapeutics 和拜耳子公司 BlueRock Therapeutics合作，將其基因回路技術(shù)應(yīng)用于腫瘤學(xué)以外的領(lǐng)域。
2021年 12 月底，Senti Bio宣布與 DYNS 的SPAC 合并協(xié)議，預(yù)計合并總收益預(yù)計將超 2.96 億美元。當(dāng)時公告指出，雙方的合并交易已獲得 DYNS 和 Senti Bio 董事會的批準(zhǔn)，預(yù)計合并的時間為 2022 年第二季度。2022年6月，Senti Bio與SPAC 合并上市交易如期完成，預(yù)計總收益約為 1.565 億美元 。
原啟生物成立于2015年，在2019年底獲得啟明創(chuàng)投近億元的Pre-A輪獨家投資后，作為生物創(chuàng)新藥研發(fā)資產(chǎn)從原能細(xì)胞集團(tuán)剝離，開始以創(chuàng)新型細(xì)胞治療技術(shù)平臺為核心，聚焦于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的產(chǎn)品開發(fā)。
2022年3月， 原啟生物宣布任命原復(fù)星凱特CTO崔衛(wèi)東博士為首席技術(shù)官，負(fù)責(zé)公司工藝開發(fā)及生產(chǎn)，加速推動公司靶向?qū)嶓w瘤的CAR-T產(chǎn)品臨床注冊及未來商業(yè)化進(jìn)展。8月，原啟生物宣布完成總金額超過1.2億美元的B輪融資，資金將主要用于推進(jìn)公司十余條經(jīng)過充分概念驗證（POC）的腫瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品管線的開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程，繼續(xù)完善公司自主創(chuàng)新技術(shù)平臺的建設(shè)，以及未來商業(yè)化生產(chǎn)基地的規(guī)劃與建設(shè)。
原啟生物CAR-T產(chǎn)品管線（來源：原啟生物官網(wǎng)）
