2022年，制藥行業(yè)談及最多的關(guān)鍵詞除了“資本寒冬”可能就是“國際化”了。從年初信達(dá)PD-1在FDA大考中失利，傳奇生物BCMA CAR-T細(xì)胞療法西達(dá)基奧侖賽成功相繼在歐、美、日主流市場批準(zhǔn)，到多款國產(chǎn)新藥成功實(shí)現(xiàn)海外授權(quán)，再到凡是創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，基本都要同步進(jìn)行中美雙報(bào)、開展全球多中心......創(chuàng)新藥國際化對于制藥人來說似乎已經(jīng)變成常態(tài)化。
目前中國創(chuàng)新藥企出海主要有兩種模式：一是自主出海。即中國藥企自主在海外開展臨床試驗(yàn)，然后申報(bào)上市，獲批后銷售，比如百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼。二是借“船”出海，包括license out等，即中國藥企把自己產(chǎn)品的海外或全球權(quán)益賣給海外企業(yè)，由海外企業(yè)負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開發(fā)、申報(bào)上市、生產(chǎn)和銷售等工作。這也是目前中國企業(yè)采用最多的“出?！狈绞?。
在文章：《中國創(chuàng)新藥license out漸入佳境》中，醫(yī)藥魔方對近些年中國創(chuàng)新藥/新技術(shù)的對外授權(quán)情況進(jìn)行了盤點(diǎn)。接下來，我們將對今年license out創(chuàng)新藥/技術(shù)海外交易情況進(jìn)行總結(jié)，并對TOP10項(xiàng)目進(jìn)行介紹。
即使在“資本寒冬”之下，中國創(chuàng)新藥/新技術(shù)license out總交易金額仍達(dá)到歷史最高（174.2億美元），較2021年（141.86）增長22.8%。交易數(shù)量也較2021年多（42 vs 48）。這證實(shí)了外資企業(yè)對中國企業(yè)創(chuàng)新實(shí)力的認(rèn)可，也說明即使在全球資本市場蕭條、企業(yè)現(xiàn)金流緊張情況下，好的項(xiàng)目仍能找到合適的“買主”。
注：1）深藍(lán)色代表總交易金額；淺藍(lán)色代表首付款；黃色線條代表交易數(shù)量
從項(xiàng)目類型看，創(chuàng)新藥項(xiàng)目占比最高，達(dá)71.4%，新技術(shù)及微創(chuàng)新（改良型）license out交易占比分別為23.4%和5.4%。從治療領(lǐng)域來看，腫瘤和罕見病仍是熱門交易領(lǐng)域，產(chǎn)品數(shù)量分別占比35%和19%。
中國創(chuàng)新藥/技術(shù)license out交易類型（左）和疾病領(lǐng)域分布（右）占比（一個項(xiàng)目可能包含幾款產(chǎn)品）
注：基于平臺藥物發(fā)現(xiàn)及臨床前開發(fā)項(xiàng)目未統(tǒng)計(jì)在內(nèi)（如：賽諾菲與天演藥業(yè)和英矽智能的交易）
NO.1
依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗）
康方生物 → Summit Therapeutics
康方生物12月6日晚間宣布以5億美元首付款、最高50億美元的總金額與Summit公司達(dá)成PD-1/VEGF雙特異性抗體（依沃西，AK112）的海外權(quán)益（美國、歐洲、日本和加拿大）授權(quán)交易合作，引起行業(yè)廣泛關(guān)注。
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AK112是全球首個進(jìn)入臨床研究階段的PD-1/VEGF雙抗，也是全球臨床開發(fā)進(jìn)度最快的PD-1/VEGF雙特異性抗體。AK112已經(jīng)獲得CDE的多項(xiàng)突破性療法認(rèn)定并且已有2項(xiàng)臨床研究處于III期階段，包括單藥對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性的NSCLC的III期臨床研究，以及聯(lián)合化療治療EGFR TKI耐藥EGFR突變NSCLC的III期臨床研究。
無論是首付款上，還是總金額上，該項(xiàng)交易在中國歷年license out記錄中都位居前列。不過針對這項(xiàng)交易不同人有不同的看法。有人質(zhì)疑康方生物與賬上現(xiàn)金1.2億美元，市值不到兩億美金的Summit合作的真實(shí)意圖。也有股民在得知該公司CEO是傳奇人物羅伯特·杜根（曾于2008-2015年擔(dān)任Pharmacyclics公司董事會主席、CEO和最大投資者，一手主導(dǎo)了Pharmacyclics以210億美元身價出售給艾伯維）之后，發(fā)出了“有魄力”的感嘆。還有股民表示，要珍惜像康方生物這種手握重磅創(chuàng)新品種的公司，因?yàn)樗麄冸S時可能起飛~~
總的來說，這筆交易對于康方生物而言，不僅充盈了現(xiàn)金儲備，全面助力公司的后續(xù)藥物開發(fā)和戰(zhàn)略發(fā)展進(jìn)程，也為依沃西的全球化開發(fā)及商業(yè)化進(jìn)程鋪設(shè)了一條快速制勝的道路，這同時也是康方生物向全球化發(fā)展邁出的重要一步。
NO.2
戈沙妥珠單抗（Trop2-ADC）
云頂新耀 → Immunomedics
8月16日，云頂新耀宣布，將拓達(dá)維（Trodelvy，戈沙妥珠單抗）在大中華區(qū)、韓國、新加坡、印度尼西亞、菲律賓、越南、泰國、馬來西亞和蒙古國開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利轉(zhuǎn)讓給吉利德科學(xué)（Gilead）的全資子公司Immunomedics。
云頂新耀從而獲得總額4.55億美元的對價，其中包括預(yù)付款2.8億美元（需獲得相關(guān)監(jiān)管部門的批準(zhǔn)）和未來潛在的里程碑付款1.75億美元。
早在2019年4月，云頂新耀以6500萬美元的預(yù)付款+7.7億美元的里程碑款，從Immunomedics手中拿下了Trodelvy在上述國家和地區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。這次退還后，云頂新耀無需支付剩余高限里程碑付款7.1億美元。也就是說，“一買一賣”之間云頂新耀“凈賺”3.3億美元。
在手3年內(nèi)，云頂新耀推動Trodelvy分別于2022年6月和1月在中國和新加坡獲批上市，用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者。云頂新耀還向韓國和中國臺灣地區(qū)、香港地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交了該產(chǎn)品上市申請。
作為云頂新耀腫瘤領(lǐng)域的核心產(chǎn)品，卻被出售。資本市場顯然對這筆交易不買賬，這也直接影響到了公司股價，消息公布至收盤，云頂新耀股價跌去19.1%。
NO.3
JMKX002992（AR PROTAC）
濟(jì)民可信 → 基因泰克（羅氏）
8月中旬，濟(jì)民可信子公司上海濟(jì)煜醫(yī)藥將自主研發(fā)的口服雄激素受體（AR）蛋白降解劑（PROTAC）JMKX002992在全球的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家許可給基因泰克，總金額高達(dá)6.5億美元。
經(jīng)查詢，目前全球已有5款A(yù)R PROTAC候選藥物進(jìn)入臨床階段，僅輝瑞的ARV-110公布了I/II期臨床結(jié)果，濟(jì)民可信的這款候選產(chǎn)品在臨床前階段就被高價買走，足以證明羅氏對此類產(chǎn)品未來潛力的看好。
來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫
這項(xiàng)交易也是濟(jì)民可信成功實(shí)現(xiàn)出海的第3款創(chuàng)新藥項(xiàng)目，2021年11月，上海濟(jì)煜與美國HUYABIO (滬亞生物) 就一款KRAS抑制劑達(dá)成海外授權(quán)協(xié)議；今年5月6日，其與ORION就一款非阿片類鎮(zhèn)痛新藥達(dá)成海外授權(quán)，首付款達(dá)1500萬歐元。
NO.4和NO.5
SKB264（TROP2 ADC）、SKB315（CLDN18.2 ADC）
科倫博泰 → 默沙東
今年科倫藥業(yè)先后授予默沙東兩款實(shí)體瘤ADC藥物（項(xiàng)目A：TROP2 ADC和項(xiàng)目B：CLDN18.2 ADC）權(quán)益。兩款藥物首付款合計(jì)8200萬美元，里程碑付款合計(jì)22.64億美元。短短兩個月，便與制藥巨頭達(dá)成兩項(xiàng)重磅交易，這是科倫藥業(yè)向“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”關(guān)鍵進(jìn)展，也使人們對科倫藥業(yè)這一“輸液龍頭”的刻板印象有所改觀。
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12月6日，科倫博泰在第45屆圣安東尼奧乳腺癌研討會上公布了SKB264用于TNBC患者II期拓展研究的最新療效和安全性數(shù)據(jù)。在55例可進(jìn)行療效評估的患者（4mg/kg組21例，5mg/kg組34例）中，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為40%，疾病控制率（DCR）為80%，其中TROP2高表達(dá)患者確認(rèn)的ORR為55.2% ，TROP2高表達(dá)5mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR高達(dá)62.5%。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.7個月，中位總生存期（mOS）為14.6個月，12個月OS率為66.4%。這表明SKB264極具前景的療效和可控的安全性。
SKB315（CLDN18.2 ADC）目前正處于I期臨床階段。前段時間安斯泰來first-in-class CLDN18.2單抗兩項(xiàng)III期研究成功為開發(fā)CLDN18.2靶向藥的企業(yè)注入了一劑強(qiáng)心針，這也使SKB315的成功多了一份勝算。早在今年9月7日，科倫藥業(yè)宣布已收到默沙東就項(xiàng)目B支付的3500萬美元付款。
NO.6
JS006（TIGIT單抗）
君實(shí)生物 → Coherus BioSciences
1月10日，君實(shí)生物與Coherus擴(kuò)大了于2021年達(dá)成的腫瘤免疫領(lǐng)域合作。Coherus行使了JS006（抗TIGIT單抗）在美國和加拿大的許可選擇權(quán)的程序，并向君實(shí)生物支付了3500萬美元首付款，最高達(dá)2.55億美元的里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售凈額18%的銷售分成。
TIGITs曾被譽(yù)為免疫-腫瘤領(lǐng)域的希望，無論是大藥企還是小藥企，如果管線中沒有一款TIGIT靶向藥似乎都顯得不夠亮眼。然而，羅氏TIGIT抗體tiragolumab作為“領(lǐng)頭兵”先后在小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥的折戟也使這個靶點(diǎn)的前途充滿了不確定性。
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好在吉利德/Arcus今年11月28日表示，抗TIGIT抗體domvanalimab在一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期ARC-7試驗(yàn)的第四次期中分析獲得積極更新，在多個療效指標(biāo)（包括ORR、PFS 和6個月標(biāo)志性PFS）方面，與zimberelimab（PD-1）單藥治療相比， domvanalimab聯(lián)合zimberelimab治療繼續(xù)表現(xiàn)出有臨床意義的差異。domvanalimab耐受良好。吉利德表示將在今年12月20日舉行的ASCO年會期間提供ARC-7 數(shù)據(jù)集進(jìn)一步分析的其他結(jié)果。這也給后續(xù)開發(fā)的企業(yè)增加了信心。
NO.7
TLC599 (地塞米松磷酸鈉)
臺灣微脂體 → Endo International
6月13日，臺灣臺灣微脂體（TLC）與Endo Ventures簽署了協(xié)議，授予后者TLC599（地塞米松緩釋和控釋脂質(zhì)體配方）商業(yè)化權(quán)益。TLC599目前正在進(jìn)行治療膝骨關(guān)節(jié)炎（OA）疼痛的III期臨床研究。
TLC將獲得3000萬美元的預(yù)付款，并將有資格獲得高達(dá)1.1億美元的開發(fā)、監(jiān)管和里程碑付款。TLC將有資格獲得基于某些商業(yè)里程碑的付款，以及基于產(chǎn)品在美國的凈銷售額的版稅。此外，TLC將有資格獲得未來潛在適應(yīng)癥的某些里程碑付款。
目前針對OA的單劑量和重復(fù)劑量的關(guān)節(jié)內(nèi)抗炎治療具有潛在的毒副作用，并可能導(dǎo)致軟骨填充蛋白的破壞。臨床前毒性研究表明，與目前的治療相比，單劑量和多劑量TLC599后沒有明顯的軟骨損傷。另外，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，單次注射TLC599，與安慰劑相比，在第12、16和24周時，患者WOMAC疼痛和功能分量表以及VAS疼痛評分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
NO.8
SYSA1801（CLDN18.2 ADC）
石藥巨石生物 → Elevation Oncology
7月28日，石藥集團(tuán)附屬公司石藥巨石生物與Elevation Oncology就同類首創(chuàng)的抗Claudin 18.2 ADC在大中華地區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）以外地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。
該產(chǎn)品分別于2020年及2021年獲美國FDA頒發(fā)用于治療胃癌（包括食道胃結(jié)合部癌癥）及胰臟癌的孤兒藥資格認(rèn)定。該產(chǎn)品目前在國內(nèi)處于I期臨床階段。
作為傳統(tǒng)制藥企業(yè)的代表，與科倫藥業(yè)一樣，石藥集團(tuán)也正在進(jìn)行“創(chuàng)新藥”+“國際化”的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。雖說目前不能像“老大哥”恒瑞醫(yī)藥一樣在國外自建研發(fā)中心、銷售團(tuán)隊(duì)。不過通過license out形式讓自家產(chǎn)品走出國門也是走向國際化的一大步。
NO.9
HBM7022（CLDN18.2/CD3雙抗）
和鉑醫(yī)藥 → 阿斯利康
4月7日，和鉑醫(yī)藥與阿斯利康就CLDN18.2/CD3雙特異性抗體HBM7022的開發(fā)與商業(yè)化達(dá)成全球?qū)ν馐跈?quán)協(xié)議。阿斯利康將獲得HBM7022的研究、開發(fā)、注冊、生產(chǎn)和商業(yè)化的全球獨(dú)家許可，并負(fù)責(zé)該產(chǎn)品臨床前的進(jìn)一步開發(fā)及商業(yè)化相關(guān)的所有費(fèi)用。和鉑醫(yī)藥將獲得2500萬美元的預(yù)付款和最高達(dá)3.25億美元的里程碑付款，以及基于未來HBM7022銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。
作為平臺型生物技術(shù)公司，和鉑醫(yī)藥在今年已達(dá)成6款產(chǎn)品的對外授權(quán)，合作方包括跨國制藥巨頭阿斯利康，明星公司Moderna以及國內(nèi)傳統(tǒng)企業(yè)石藥集團(tuán)，小型生物技術(shù)公司映恩生物。
來源：醫(yī)藥魔方NextPharma——醫(yī)藥交易模塊
前段時間（11月15日），和鉑醫(yī)藥將其蘇州產(chǎn)業(yè)化基地以1.46億元的價格交由藥明生物控股子公司藥明海德承接，從而專注于通過自主抗體技術(shù)平臺開發(fā)創(chuàng)新藥。一方面，在資本寒冬之下，通過工廠轉(zhuǎn)讓，可使企業(yè)獲得了一筆現(xiàn)金，能夠解決賬面資金捉襟見肘的燃眉之急；另一方面，這也反應(yīng)了企業(yè)對于公司發(fā)展戰(zhàn)略更為清晰的認(rèn)識，不再想成為Biopharma，而是成為一個小而美的Biotech，專注于自己的專長。
NO.10
LM-302（CLDN18.2 ADC）
禮新醫(yī)藥 → Turning Point（BMS）
5月5日，禮新醫(yī)藥宣布與美國Turning Point達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，授予后者其自研的抗CLDN18.2 ADC候選藥LM-302在全球除大中華區(qū)及韓國以外國家及地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。LM-302是國內(nèi)首款license out出海的CLDN18.2靶向藥物。正如前文介紹，首付款金額TOP 10中涉及到CLDN18.2的藥物多達(dá)4款。這也進(jìn)一步說明，制藥企業(yè)對這一靶點(diǎn)市場前景的看好。
6月3日，百時美施貴寶以每股76美元的價格，總計(jì)約41億美元，收購了Turning Point，目前LM-302成為了BMS候選藥物。
禮新醫(yī)藥于2019年創(chuàng)立，僅僅三年時間，公司已搭建了擁有13創(chuàng)新藥的管線，其中已有6款正在開展I/II期臨床。禮新醫(yī)藥管線中還有一款CLDN18.2單抗目前正在開展I/II期臨床。
