來源：生物世界 2022-11-04 17:59
這些結(jié)果表明，通過PROTAC靶向降解具有促進腫瘤功能的蛋白質(zhì)NAMPT的有益效果和可行性，能夠達到傳統(tǒng)酶抑制劑難以實現(xiàn)的效果。
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技術(shù)，通過把E3泛素連接酶和目標蛋白聯(lián)系在一起，導致目標蛋白的泛素化修飾，從而被蛋白酶體分解成多肽和氨基酸。目標蛋白被降解后，PROTAC會被釋放重用，繼續(xù)破壞目標蛋白。
相比于其他的藥物和療法，PROTAC有許多潛在的優(yōu)勢，比如其組織分布廣泛，可以口服給藥。相比于其他療法（如細胞治療、抗體藥物等），PROTAC的生產(chǎn)流程更簡單；相比小分子藥物，PROTAC可以靶向其更多小分子藥物無法靶向的靶點，產(chǎn)生更好的效果。
自2001年耶魯大學Craig Crews教授首次報道PROTAC技術(shù)以來，該領域發(fā)展迅速。在過去的20年里，科學界和工業(yè)界已經(jīng)開發(fā)了數(shù)千種PROTAC分子。近幾年，靶向雄激素受體（AR）、雌激素受體（ER）、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）等靶點的PROTAC分子開始進入臨床開發(fā)階段，PROTAC最具潛力、最有突破性的藥物研發(fā)技術(shù)之一。
上?？萍即髮W范高峰、姜標，標新生物楊小寶等人在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Addressing the Enzyme-independent tumor-promoting function of NAMPT via PROTAC-mediated degradation 的研究論文。
該研究開發(fā)了兩種靶向煙酰胺磷酸基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的PROTAC分子，能高效降解NAMPT蛋白，從而有效殺傷血液腫瘤細胞，效果優(yōu)于臨床試驗中的NAMPT抑制劑FK866。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作為一種重要的小分子代謝物，廣泛參與細胞能量代謝中的一系列生化反應，如糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化等。它還作為輔助底物在信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮多種作用，包括DNA損傷修復和蛋白質(zhì)去乙酰化。
煙酰胺磷酸基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）是哺乳動物NAD+補救合成途徑中催化從煙酰胺（NAM）合成煙酰胺單核苷酸（NMN，是NAD+的前體）的限速酶。NAMPT有兩種形式，分別是細胞內(nèi)NAMPT（iNAMPT）和細胞外NAMPT （eNAMPT）。
已有大量文獻證明NAMPT在促進腫瘤細胞增殖和去分化方面的關鍵作用。由于腫瘤細胞中NAD+和ATP分解代謝增加，因此腫瘤細胞對iNAMPT抑制比正常細胞更敏感。而多種人類惡性腫瘤（星形細胞瘤、骨髓瘤、口腔癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、肝細胞癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等等）中，血漿eNAMPT水平升高，因此eNAMPT被認為是一種致癌因子。
因此，急需一種新的靶向iNAMPT和eNAMPT的策略，而這是傳統(tǒng)的酶抑制劑難以實現(xiàn)的。而PROTAC技術(shù)帶來了新的希望。
在這項研究中，研究團隊開發(fā)了兩種高選擇性PROTAC，能夠依賴E3連接酶Cereblon促進NAMPT的降解。這兩種PROTAC對血液腫瘤細胞的殺傷效果均優(yōu)于臨床候選藥物FK866（NAMPT的酶抑制劑）。
這些結(jié)果表明，通過PROTAC靶向降解具有促進腫瘤功能的蛋白質(zhì)NAMPT的有益效果和可行性，能夠達到傳統(tǒng)酶抑制劑難以實現(xiàn)的效果。
近年來，PROTAC技術(shù)發(fā)展迅速，具有應用范圍廣、高選擇性、可靶向傳統(tǒng)不可成藥靶點等優(yōu)勢，但也存在一些需要改進的地方，例如分子量大、分子剛性強導致的口服吸收較差等問題。而這項研究開發(fā)的兩種PROTAC分子（PROTAC-11和PROTAC-12），特別是PROTAC-12，通過合理的設計克服了這些缺點，在大鼠藥代動力學試驗中表現(xiàn)出很好的口服吸收和利用前景，值得進行更深入的臨床前研究。
