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腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞對(duì)癌癥的生長(zhǎng)、生存和對(duì)治療的反應(yīng)有重大影響。腫瘤微環(huán)境中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞通常與腫瘤進(jìn)展和治療抵抗性有關(guān)，盡管一些研究也表明，這些成纖維細(xì)胞也可能使癌細(xì)胞對(duì)治療敏感。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)莫非特癌癥研究中心和南佛羅里達(dá)大學(xué)的研究人員闡明了這些相互矛盾的研究，并證實(shí)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞可以根據(jù)腫瘤細(xì)胞的類(lèi)型和用于治療的藥物促進(jìn)或抑制藥物敏感性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年8月16日的Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells”。

通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，這些作者確定了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞對(duì)不同非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的藥物反應(yīng)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，根據(jù)非小細(xì)胞肺癌的類(lèi)型和用于治療的藥物，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的存在對(duì)腫瘤細(xì)胞有不同的影響。例如，在具有KRAS突變蛋白的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的存在誘發(fā)了對(duì)兩種不同MEK抑制劑的抵抗性。然而，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞使具有EGFR突變蛋白的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對(duì)EGFR抑制劑敏感。有趣的是，正常的肺部相關(guān)成纖維細(xì)胞從未使細(xì)胞對(duì)藥物治療敏感，這表明癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞分泌以細(xì)胞環(huán)境的方式引起對(duì)藥物治療的不同反應(yīng)的因子。

這些作者比較了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和正常成纖維細(xì)胞，以確定會(huì)產(chǎn)生這些不同效果的因子。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的分泌蛋白水平有變化，這些蛋白是胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）信號(hào)通路的一部分，該通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、死亡和遷移。具體來(lái)說(shuō)，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌更高水平的抑制IGF信號(hào)傳導(dǎo)的IGF結(jié)合蛋白（IGF binding protein, IGFBP）；以及更低水平的激活I(lǐng)GF信號(hào)傳導(dǎo)的IGF。綜合來(lái)看，這些改變導(dǎo)致了對(duì)IGF信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制作用。

在進(jìn)一步的分析中，這些作者發(fā)現(xiàn)，IGFBP使肺癌細(xì)胞系對(duì)EGFR抑制劑治療敏感，而IGF蛋白則誘發(fā)了對(duì)EGFR抑制劑治療的抵抗性。他們發(fā)現(xiàn)，針對(duì)EGFR抑制劑治療的生存信號(hào)依賴(lài)于蛋白IGF1R和FAK，它們都是IGFBP信號(hào)通路的一部分。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)阻斷IGF1R和FAK活性的藥物使EGFR突變肺癌細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑敏感，這表明這種組合方法可能在臨床上有效。

論文第一作者、莫非特癌癥研究中心研究科學(xué)家Lily Remsing Rix博士說(shuō)，“這些結(jié)果突出了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的腫瘤抑制作用與它們的腫瘤促進(jìn)作用相競(jìng)爭(zhēng)，并增加了越來(lái)越多的證據(jù)表明以未分化的方式消除癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞可能不利于癌癥治療?！?/p>

論文通訊作者、莫非特癌癥研究中心的Uwe Rix博士補(bǔ)充說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的治療抵抗性，而且對(duì)它們的腫瘤抑制途徑的機(jī)理理解，可以導(dǎo)致合理設(shè)計(jì)改進(jìn)的治療方法來(lái)模擬這些抑制效果，并可能推遲治療抵抗性的發(fā)生?！?（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Lily L. Remsing Rix et al. IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells. Science Signaling, 2022, doi:10.1126/scisignal.abj5879.

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