來源：生物谷原創(chuàng) 2022-08-09 10:22
來自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種抵御結(jié)直腸癌發(fā)生的新型靶點，結(jié)直腸癌是美國第三大最常見的癌癥類型，其僅次于肺癌。
此前研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細胞中Smad4的沉默會增加炎性基因在上皮細胞中的表達，包括趨化因子CCL20，并會增加機體對結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的易感性。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Gastroenterology上題為“SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation”的研究報告中，來自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種抵御結(jié)直腸癌發(fā)生的新型靶點，結(jié)直腸癌是美國第三大最常見的癌癥類型，其僅次于肺癌。
文章中，研究人員表示，細胞信號蛋白/名為CCL20的趨化因子及其受體CCR6，在腫瘤抑制蛋白SMAD4缺失后對于結(jié)直腸癌腫瘤的生長非常必要。這種按照字母順序排列的蛋白似乎是識別并最終中段刺激結(jié)腸惡性生長的復(fù)雜多細胞事件的關(guān)鍵，SMAD4是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-beta）信號通路的一部分，該信號通路能調(diào)節(jié)位于結(jié)腸上的上皮細胞對感染的免疫/炎性反應(yīng)。
包括炎性腸病在內(nèi)的慢性炎癥是誘發(fā)結(jié)直腸癌的一種易感條件，此前研究結(jié)果表明，SMAD4能阻斷或抑制結(jié)腸上皮細胞中的促炎性細胞因子的效應(yīng)，而且在小鼠模型中，SMAD4的缺失或TGF-beta受體的抑制或許就會增加趨化因子CCL20的水平。研究者Beauchamp說道，此前研究結(jié)果表明，通過SMAD4 的TGF-beta家族信號能對于癌變相關(guān)的腸道上皮細胞炎性反應(yīng)提供一種重要的制動機制，本文研究中，研究人員將缺失SMAD4后CCL20/CCR6信號的上調(diào)與促進結(jié)腸癌發(fā)生的炎性環(huán)境聯(lián)系了起來，尤其是在諸如人類潰瘍性結(jié)腸炎等炎性疾病狀況下。
在人類體中，CCL20在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病中處于上調(diào)狀態(tài)，而且其還在散發(fā)性結(jié)腸腺瘤（息肉）和結(jié)直腸癌中的水平會上升，這或許就表明，其會影響機體對癌癥的易感性。本文研究中，研究者表示，人類潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥樣本中SMAD4表達的缺失或許與CCL20以及攜帶CCR6受體的人類免疫細胞表達水平的增加有關(guān)，而且缺失SMAD4的潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌癥或許會出現(xiàn)人類細胞浸潤水平的增加。利用研究人員所開發(fā)的小鼠模型，即結(jié)腸中Smad4基因被剔除的小鼠模型，研究人員將上皮細胞中SMAD4的功能與CCL20/CCR6信號的調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)了起來，當(dāng)Ccr6基因被剔除后，缺失SMAD4的小鼠機體的腫瘤負擔(dān)就會減少。
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35863523/
本文研究結(jié)果表明，結(jié)腸上皮細胞中SMAD4的缺失或會增加CCL20的表達以及CCR6陽性免疫細胞的化學(xué)趨化作用，從而就會促進機體對結(jié)腸癌發(fā)生的易感性。研究者Means說道，這或許就是一個很好的例子，其能將臨床問題帶入到實驗室中，研究人員能在實驗室中解決調(diào)節(jié)事件，并確定靶點隨后將其轉(zhuǎn)化臨床中。如今研究人員能在小鼠模型中促使抑癌基因Smad4發(fā)僧突變，并在人類機體中進行此前不可能進行的相關(guān)分析研究，這些分析或許就能幫助確定哪些細胞間的相互作用對于腫瘤進展非常關(guān)鍵，并可能在未來的研究中測試其臨床療效。
盡管試圖恢復(fù)腫瘤抑制基因（包括Smad4）功能的研究目前尚未成功，但研究人員總結(jié)道，針對CCR6的靶向性療法或許能有效預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎緩和發(fā)生結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥，而且下調(diào)諸如CCL20/CCR6的通路或許有望作為一種治療結(jié)直腸癌更為有效且具有選擇性的靶向性療法。
綜上，本文研究結(jié)果表明，粘膜炎癥的調(diào)節(jié)或許是結(jié)腸中SMAD4抑癌功能的核心，這種調(diào)節(jié)的一個關(guān)鍵下游節(jié)點就是抑制上皮組織中CCL20信號傳導(dǎo)至免疫細胞中的CCR6中，結(jié)腸上皮組織中SMAD4的缺失會增加CCL20的表達以及CCR6+免疫細胞的化學(xué)趨化作用，從而促進機體對結(jié)腸癌易感性的增加。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
David N Hanna, Paula Marincola Smith, Sergey V Novitskiy，et al. SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation, Gastroenterology (2022). DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.016
