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在一項(xiàng)新的研究中，來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)使用先進(jìn)的技術(shù)表明，在大腦的一個(gè)關(guān)鍵記憶區(qū)域---海馬體---中，未成熟的可塑性神經(jīng)元在人類的整個(gè)生命周期中都大量存在。這一發(fā)現(xiàn)有望能夠解決關(guān)于“成體神經(jīng)發(fā)生（adult neurogenesis）”--在成熟的人類大腦中產(chǎn)生新的未成熟神經(jīng)元---的長(zhǎng)期爭(zhēng)議。這一發(fā)現(xiàn)也為深入研究成體神經(jīng)發(fā)生及其在記憶、情緒、行為和大腦疾病中的作用鋪平了道路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年7月21日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan”。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Hongjun Song博士說，“許多哺乳動(dòng)物在一生中都會(huì)在大腦中產(chǎn)生新的神經(jīng)元，這在大腦的可塑性---隨著時(shí)間的推移而改變和適應(yīng)的能力---中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這種自我修復(fù)的能力在大腦受損時(shí)尤其重要，這是在中風(fēng)或腦損傷期間發(fā)生的情況。這種可塑性對(duì)于理解像阿爾茨海默病這樣的疾病也很重要，這些疾病影響了患者的記憶以及其他功能。”

人類成體神經(jīng)發(fā)生的存在已經(jīng)被爭(zhēng)論了幾十年。近一個(gè)世紀(jì)以來，神經(jīng)科學(xué)家們認(rèn)為，一旦哺乳動(dòng)物的大腦成熟，就不會(huì)有新的神經(jīng)元產(chǎn)生---現(xiàn)有的神經(jīng)元必須持續(xù)到整個(gè)成年期。最終，有些研究已開始提供證據(jù)表明，在小鼠、人類和其他哺乳動(dòng)物的成年大腦中，特別是在嗅覺區(qū)域和海馬體中，有新產(chǎn)生的、未成熟的神經(jīng)元。海馬體中的未成熟神經(jīng)元過去和現(xiàn)在都特別令人感興趣，因?yàn)檫@個(gè)大腦區(qū)域在學(xué)習(xí)、記憶和情緒調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用，并且這些未成熟的神經(jīng)元在阿爾茨海默病患者的大腦中減少了。

然而，在過去的幾年里，其他研究沒有發(fā)現(xiàn)人類海馬體有明顯的成體神經(jīng)生成的證據(jù)。對(duì)神經(jīng)科學(xué)家們來說，解決這一爭(zhēng)論一直很困難，因?yàn)樗麄冞€沒有一種簡(jiǎn)單、靈敏和特異性的方法來確定成年人類大腦組織樣本中新產(chǎn)生的未成熟神經(jīng)元。

賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Guo-li Ming（另一名論文共同通訊作者）、Song及其研究團(tuán)隊(duì)在兩個(gè)強(qiáng)大且相對(duì)較新的工具的幫助下克服了這個(gè)挑戰(zhàn)。

第一種工具是單核RNA測(cè)序（snRNA-seq），它基本上記錄了任何單個(gè)細(xì)胞中的所有基因活性。第二種工具是機(jī)器學(xué)習(xí)，這是一種人工智能，在這項(xiàng)新的研究中，這些作者用它來篩選小鼠和人類的龐大的基因活性數(shù)據(jù)集，以了解成熟和未成熟的海馬體神經(jīng)元之間的微妙差異。

利用這些方法，這些作者在從嬰兒到92歲的人的一系列人類大腦樣本中證實(shí)了未成熟的海馬體神經(jīng)元---主要是一種叫做顆粒細(xì)胞（granule cell）的類型---的存在。未成熟的顆粒細(xì)胞通常至少占顆粒細(xì)胞群體的百分之幾，甚至在老年人的大腦中也是如此。他們?cè)诔赡耆祟惔竽X的其他區(qū)域沒有發(fā)現(xiàn)大量的未成熟神經(jīng)元。

嬰兒海馬體的snRNA-seq數(shù)據(jù)集特征。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04912-w。

這一分析發(fā)現(xiàn)了一種廣泛的未成熟顆粒細(xì)胞特有的基因活性模式，并顯示了這種模式在正常衰老過程中發(fā)生變化，在人類和小鼠之間的差異，以及在阿爾茨海默病中發(fā)生改變。與之前的研究相一致，這些作者發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者的大腦中所有顆粒細(xì)胞中未成熟顆粒細(xì)胞的比例大大降低，與年齡匹配的非阿爾茨海默病患者的大腦相比降低了一半以上。

通過進(jìn)一步提出這種類型的分析在探索疾病起源方面的力量，這些作者觀察了整個(gè)生命周期內(nèi)未成熟顆粒細(xì)胞中已知的關(guān)于包括阿爾茨海默病和自閉癥譜系障礙在內(nèi)的大腦疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)在相關(guān)疾病出現(xiàn)的年齡，其中的幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因開始在未成熟的顆粒細(xì)胞中表達(dá)。

這項(xiàng)新的研究包括鑒定海馬體祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞源自神經(jīng)干細(xì)胞，并產(chǎn)生新的顆粒細(xì)胞。這些實(shí)驗(yàn)表明海馬體祖細(xì)胞相對(duì)稀少，但可作為新顆粒細(xì)胞的穩(wěn)定來源，這些新產(chǎn)生的顆粒細(xì)胞成熟速度非常緩慢，需要一年或更長(zhǎng)的時(shí)間。

Ming說，“在未來，我們希望這種類型的研究可以幫助進(jìn)一步了解精神疾病和阿爾茨海默病等大腦疾病的原因，從而為治療這些疾病提供可能性?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

Yi Zhou et al. Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04912-w.