來源：遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 2021-12-13 08:21
非酒精性脂肪肝（NAFLD）包括一系列肝損傷，從單純脂肪變性到非酒精性肝炎（NASH），后者可發(fā)展為肝硬化和肝癌（HCC）。目前，NAFLD缺乏有效的治療藥物。除非存在繼發(fā)性飲食或化學(xué)肝毒性損傷，常用的遺傳小鼠模型不會自發(fā)進(jìn)展到肝纖維化、硬化和肝癌。因此，創(chuàng)造嚴(yán)重疾病表型（如纖維化和HCC）快速進(jìn)展的遺傳模型，對于理解該疾病的發(fā)病致病機制以及評估
非酒精性脂肪肝（NAFLD）包括一系列肝損傷，從單純脂肪變性到非酒精性肝炎（NASH），后者可發(fā)展為肝硬化和肝癌（HCC）。目前，NAFLD缺乏有效的治療藥物。除非存在繼發(fā)性飲食或化學(xué)肝毒性損傷，常用的遺傳小鼠模型不會自發(fā)進(jìn)展到肝纖維化、硬化和肝癌。因此，創(chuàng)造嚴(yán)重疾病表型（如纖維化和HCC）快速進(jìn)展的遺傳模型，對于理解該疾病的發(fā)病致病機制以及評估抗NASH和抗纖維化候選藥物的治療潛力巨大。
在磷脂合成途徑中，磷脂酸（PA）可作為甘油三酯和磷脂酰肌醇（PI）的共同前體，其下游的代謝調(diào)控決定脂類代謝的流向。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所黃勛實驗室前期研究表明，胞嘧啶二脂酰甘油合成酶（CDP-DAG synthase，CDS）將磷脂酸（PA）從合成甘油三酯轉(zhuǎn)到合成磷脂酰肌醇，調(diào)控脂類存貯過程向胰島素信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞生長過程的轉(zhuǎn)化（Liu et al， PLoS Genetics， 2014）。黃勛實驗室最新研究發(fā)現(xiàn)，小鼠CDS2水平在遺傳或飲食誘導(dǎo)的NAFLD模型中下調(diào)。CDS2的肝臟特異性缺失引起NASH快速發(fā)生：五周齡小鼠即出現(xiàn)肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。機制上，CDS2在介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體間脂類運輸?shù)木€粒體相關(guān)膜（MAM）上有定位，且肝臟Cds2缺失會損害線粒體功能并降低線粒體磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）水平。過表達(dá)線粒體PE合成酶PISD可減輕肝臟Cds2缺失小鼠的NASH樣表型以及肝細(xì)胞中CDS2缺失引起的線粒體形態(tài)和功能異常。此外，飲食補充增強線粒體功能的PPARα激動劑也可減輕肝臟Cds2缺失小鼠線粒體缺陷，并改善NASH樣表型。CDS2過表達(dá)可以防止高脂飲食引起的肝脂肪變性和肥胖。該研究為Cds2在維持線粒體形態(tài)、脂質(zhì)組成和功能中的作用提供了證據(jù)，并提供了一個不需要二次飲食或化學(xué)肝毒性損傷的體內(nèi)模型，為獲得從脂肪變性到NASH和纖維化轉(zhuǎn)變的機制研究提出了新見解（Xu et al.， Science Bulletin， In press）。研究工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金的支持。(生物谷Bioon.com）
