近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一款規(guī)格為2mg片劑的巴瑞替尼片用于治療成人中重度活性性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。巴瑞替尼片也是一款JAK抑制劑，于2018 年5 月31日由美國FDA批準(zhǔn)上市，由于上市時(shí)間不久，關(guān)于其療效、安全性的資料尚不充分，對(duì)于其制備研究報(bào)道也不是很多。一些公司提供的化合物定制合成服務(wù)，可以幫助化合物及中間體的定制合成研究。和其他治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑相比，巴瑞替尼也算是JAK抑制劑中療效較好的一個(gè)。
炎癥性疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）通常在細(xì)菌和病毒由體外入侵，攻擊關(guān)節(jié)膜免疫系統(tǒng)時(shí)發(fā)生，可以導(dǎo)致疼痛、腫脹、僵硬和關(guān)節(jié)功能喪失。至今RA尚不能被根治，RA治療的主要目標(biāo)是達(dá)到臨床緩解，即便患者接受治療，大多數(shù)病人都會(huì)經(jīng)歷一個(gè)慢性且反復(fù)的病程。進(jìn)展性關(guān)節(jié)損害、殘疾、勞動(dòng)能力喪失、甚至過早死亡這些情況都有可能出現(xiàn)。JAKs是細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，它介導(dǎo)炎癥性疾病幾個(gè)重要信號(hào)通道的驅(qū)動(dòng)，選擇性抑制JAK1 和JAK2在一定條件下具有治療自身免疫性疾病的潛力。那么目前批準(zhǔn)上市的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑有哪些呢？
1、Baricitinib
Baricitinib又為名巴瑞替尼，或譯為巴瑞克替尼、巴西替尼、巴里西替尼、巴瑞沙替
尼等。由美國Incyte 制藥公司研制，是口服給藥小分子Janus相關(guān)激酶抑制藥，用于治療RA、特應(yīng)性皮炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。臨床前研究發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼無基因毒性，體外細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)，人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性。
針對(duì)傳統(tǒng)的Baricitinib合成方法存在的不足，一些研究者進(jìn)行了Baricitinib的合成優(yōu)化研究。化合物定制合成可以合成參考化合物，中間體，候選藥物、雜質(zhì)以及代謝物等各種小分子化學(xué)物質(zhì)，幫助客戶進(jìn)行醫(yī)藥研發(fā)。有研究者總結(jié)了巴瑞克替尼現(xiàn)有的合成方法，在對(duì)比現(xiàn)有合成路線的基礎(chǔ)上，選取一條合成路線進(jìn)行研究[1]。研究者以廉價(jià)易得的二苯甲胺和4-氯吡咯并嘧啶為起始原料，經(jīng)環(huán)合、BOC保護(hù)、氧化、縮合、磺酰胺化、上保護(hù)、鈴木偶合、脫保護(hù)和加成等反應(yīng)得到了目標(biāo)化合物巴瑞克替尼，并對(duì)每步反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。
與現(xiàn)有合成路線相比，該工藝使用的原料成本低，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，后處理簡(jiǎn)便，收率較高，總收率為13.2%，目標(biāo)產(chǎn)物純度大于99.7%(HPLC)，為中試放大奠定了基礎(chǔ)。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。美迪西提供定制合成服務(wù)，并在FTE的服務(wù)模式中，其可以為客戶的目標(biāo)分子設(shè)計(jì)合成路線，并按時(shí)按質(zhì)按量完成化合物的合成并交付。這些化合物包括對(duì)照化合物、代謝物、試劑、中間體、分子片段和雜質(zhì)等。
也有研究者進(jìn)行了評(píng)估III期項(xiàng)目的研究，患者從阿達(dá)木單抗改為口服Janus激酶（JAK）1/JAK2抑制劑巴瑞替尼治療的臨床結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)從阿達(dá)木單抗轉(zhuǎn)為巴瑞替尼治療（無阿達(dá)木單抗清除期）與換藥后最初12周內(nèi)疾病控制、軀體功能和疼痛的改善相關(guān)，并且急性不良事件TEAEs、嚴(yán)重不良事件或感染無增多。巴瑞替尼適用于治療成人中度至嚴(yán)重活動(dòng)性RA，經(jīng)一種或多種腫瘤壞死因子(TNF)拮抗藥治療應(yīng)答率不充分的患者，嚴(yán)禁與其他JAK 抑制藥聯(lián)合用藥，不推薦與改善疾病的DMARDs，或有潛在免疫抑制作用的藥物，如硫唑嘌呤和環(huán)孢素聯(lián)合用藥。
2、Tofacitinib
JAK抑制劑托發(fā)替尼Tofacitinib于2012年11月6日由FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的口服藥物，也是FDA十年來首次批準(zhǔn)的新一代改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。有研究者進(jìn)行Tofacitinib的合成研究。4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2)經(jīng)保護(hù)、取代、脫保護(hù)得到N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(7)，7脫芐基后無需分離，直接與氰乙酸乙酯縮合得到抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥tofacitinib，總收率約57%(以2計(jì))，純度99.4%[2]。
FDA批準(zhǔn)tofacitinib為成人中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在甲氨蝶呤（MTX）標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受時(shí)提供了一種新的治療選擇。在臨床研究中，tofacitinib顯示出可以與阿達(dá)木單抗媲美的臨床效果，而且該藥對(duì)于生物制劑治療無效的RA患者仍然有滿意的臨床效果，所以這些研究就進(jìn)一步奠定了tofacitinib在中重度RA患者中的治療地位。小分子靶向藥物Tofacitinib目前已經(jīng)批準(zhǔn)在中國治療RA。
3、Filgotinib
filgotinib是一種高度選擇性JAK1抑制劑，由Galapagos發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。美國制藥巨頭吉利德于2015年12月底與Galapagos達(dá)成了總額高達(dá)20億美元的協(xié)議，共同開發(fā)filgotinib。吉利德與Galapagos開展了多項(xiàng)研究來評(píng)估filgotinib治療多種炎癥性疾病的潛力，其中III期研究包括治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎。2018年在美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/美國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)協(xié)會(huì)（ACR/ARHP）年會(huì)上，他們公布了抗炎藥filgotinib治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的III期臨床研究FINCH 2的詳細(xì)數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，filgotinib具有解決RA治療中存在的顯著未滿足醫(yī)療需求的潛力。
4、Upadacitinib
Upadacitinib是一種實(shí)驗(yàn)性口服Janus JAK1選擇性抑制劑，但關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，目前處于臨床試驗(yàn)階段。曾經(jīng)發(fā)表在柳葉刀雜志上的一項(xiàng)臨床研究，評(píng)估了Upadacitinib治療傳統(tǒng)合成緩解病情抗風(fēng)濕藥物不耐受患者的安全性和療效。研究結(jié)果顯示，對(duì)于中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，在接受傳統(tǒng)治療藥物的基礎(chǔ)上加用Upadacitinib可顯著改善患者臨床體征和癥狀。但就不良反應(yīng)事件發(fā)生率來看，Upadacitinib組高于安慰劑組。2018年美國生物技術(shù)巨頭艾伯維宣布，已向FDA提交了一份新藥申請(qǐng)（NDA），并向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份上市許可申請(qǐng)（MAA），申請(qǐng)批準(zhǔn)JAK1選擇性抑制劑upadacitinib用于治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。
5、Decernotinib
Decernotinib（VX-509）是一種新型的、有效的以及選擇性的JAK3抑制劑，用于治療自身免疫性疾病。與使用JAK-1，JAK-2或Tyk-2的基于細(xì)胞的測(cè)定相比，decernotinib顯示對(duì)JAK-3約有25～120倍的選擇性。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管感染、肝臟酶和膽固醇水平的增加被報(bào)告為潛在的安全問題，但治療活動(dòng)性RA患者在第12周可使RA的臨床體征和癥狀改善。越來越多的制藥公司正在探索這個(gè)有趣的細(xì)胞內(nèi)靶向治療領(lǐng)域，每個(gè)都有自己的特定JAK抑制劑。
JAKs在細(xì)胞膜上從細(xì)胞因子或生長因子-受體相互作用時(shí)，傳輸信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子或生長因子-受體在細(xì)胞膜上的傳輸信號(hào)，影響細(xì)胞的造血過程和免疫細(xì)胞功能。在信號(hào)通路內(nèi)，JAKs的磷酸化和活化信號(hào)傳感器及轉(zhuǎn)錄激活子調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的活性，包括基因表達(dá)。目前JAK族在RA發(fā)病機(jī)制作用已獲得確定，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)給各種細(xì)胞因子和炎癥、造血功能和免疫功能的生長因子?？傊琂AK抑制劑是RA領(lǐng)域最有潛力的一類產(chǎn)品，據(jù)報(bào)道它將成為2022年前RA藥物市場(chǎng)增長的主要驅(qū)動(dòng)力，因此具有很大的發(fā)展前景。
[1] 抗關(guān)節(jié)炎藥物Baricitinib的合成工藝路線優(yōu)化與研究[J].
[2] Tofacitinib的合成[J].
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