近年來隨著胸部CT的普及，肺部磨玻璃密度影(ground glass opacity, GGO)的檢出率明顯提高，且部分GGO與早期肺癌，特別是支氣管肺泡細胞癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)相關(guān)，故臨床醫(yī)生對GGO的關(guān)注度提高。目前，肺癌在全世界癌癥死亡原因中占首位，令人遺憾的是臨床上很多患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，僅15%的患者有手術(shù)機會，術(shù)后5年生存率只有15%[1]。據(jù)統(tǒng)計，Ⅳ期肺癌患者5年生存率僅為2%左右，早期發(fā)現(xiàn)并手術(shù)切除的Ⅰ期肺癌5年生存率為54%～73%[2]，而以GGO為表現(xiàn)的早期肺癌患者術(shù)后5年生存率可達100%[3]。因此，正確認識及處理肺部GGO，對肺癌的早期診斷、治療及預(yù)后具有重要意義。
一、定義與分類
GGO病灶為1.0～3.0 mm薄層CT掃描到的肺部薄霧狀陰影導(dǎo)致透亮度減弱，伴有完整的血管和支氣管邊界，是一種特殊類型的肺部孤立性結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules, SPN)[4]。形成原因為：(1)肺泡腔內(nèi)有細胞、液體(如水腫、出血)的不完全填充；(2)肺間質(zhì)因炎癥、水腫、纖維組織增生或因腫瘤等原因而增厚；(3)在呼氣終末時，肺泡腔內(nèi)空氣量減少，肺間質(zhì)雖正常但單位像素內(nèi)肺泡壁的數(shù)目增加。
GGO是一種非特異性的影像表現(xiàn)，常見于炎性病變、局限性纖維化、細支氣管肺泡細胞癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)、非典型腺瘤樣增生(atypicaladenomatous hyperplasia, AAH)及腺癌等。根據(jù)CT上GGO內(nèi)有無實性組織成分可將其分成單純型(pure GGO, pGGO)和混合型GGO(mixed GGO, mGGO)[5,6]。pGGO病灶完全呈磨玻璃樣改變，在CT縱隔窗上不顯示，病理性質(zhì)大多為BAC或AAH，且大多數(shù)無外侵性增長；而mGGO病灶中央呈實質(zhì)性，周圍為磨玻璃樣改變，病理性質(zhì)則多為腺癌或BAC[7]。
BAC是一種原位癌，在國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)、歐洲呼吸學(xué)會(ERS)和美國胸科學(xué)會(ATS)聯(lián)合出版的肺腺癌新分類中，終止使用BAC這個術(shù)語，改稱為原位腺癌(AIS)[8]。由于在新分類出現(xiàn)之前大多數(shù)臨床研究對象均使用BAC分類，因此本文中仍將繼續(xù)使用BAC這一術(shù)語。
二、GGO中表皮生長因子受體(EGFR)、鼠類肉瘤病毒癌基因(K–RAS)突變情況及p53的失活
在很多國家，腺癌是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，而EGFR和K–RAS是肺腺癌中最常見的突變癌基因[9]。EGFR在肺腺癌早期即可出現(xiàn)，以GGO為主的肺腺癌中，EGFR突變率高達40%[10]。Hsu等[11]認為EGFR突變在純GGO中較部分實變或者完全實變的結(jié)節(jié)更少見。K–RAS突變在肺腺癌中也較常見，Sakamoto等[12]發(fā)現(xiàn)AAH中K–RAS的突變率為33%，原位腺癌中為12%，微浸潤癌中為8%，高分化腺癌中未見，這提示K–RAS突變的AAH很少進展，其突變率在AAH至腺癌的發(fā)展中逐漸降低。
Yoshida等[13]通過檢測GGO中p53的陽性率發(fā)現(xiàn)9例pGGO中未檢測出p53，而9例mGGO和9例實性結(jié)節(jié)中檢測出了p53，陽性率分別為44%和80%，結(jié)果顯示p53的失活可能與純GGO內(nèi)的實變有關(guān)，反映了病灶的侵襲性特征。因此他們認為p53應(yīng)該是純GGO隨訪策略中有用的生物學(xué)標志物。為此我們有理由相信，血清p53自體抗體的檢測可能是影像學(xué)隨訪的補充，避免不必要的X線暴露并不耽誤手術(shù)時機。
三、GGO良惡性的高危因素
目前關(guān)于GGO良惡性的高危因素的研究相對較少，較認可的影像及臨床高危因素為：(1)GGO病灶大小：根據(jù)2014年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的肺癌篩查指南，>5 mm的mGGO及>10mm的pGGO提示惡性。Nakata等[14]分析了直徑<2 cm的GGO，發(fā)現(xiàn)AAH、BAC、腺癌的平均大小分別為6.8、10.0和12.5 mm，提示GGO體積越大，越有可能有侵襲性。(2)GGO成分在病灶中所占的比例：pGGO的惡性率為18%，而mGGO的惡性率為63%。相對于GGO病灶，無GGO成分的實性結(jié)節(jié)的惡性率相對較高[7]。mGGO中實性成分占體積越小，病理組織成分中侵襲性也越低[15]，并建議在肺癌的TMN分期中將T改為測量腫瘤實性部分的直徑，即去除GGO成分后的直徑。Matsuguma等[16]認為mGGO中實性成分跟惡性度直接相關(guān)，并認為測量腫瘤實性部分的直徑比測量腫瘤的全部直徑更有利于對患者預(yù)后的評估。(3)GGO的性質(zhì)改變：隨訪過程中如病灶增大或GGO成分發(fā)生改變常提示惡性的可能。(4)肺癌既往史：Hiramatsu等[17]發(fā)現(xiàn)肺癌既往史是影響GGO生長的獨立因素，雖然機制不明，但通常認為這些新出現(xiàn)的GGO為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶或者復(fù)發(fā)灶，當(dāng)然也可能是不同時間的第2原發(fā)灶。(5)吸煙史：吸煙指數(shù)越大，惡性的可能性越大。多項研究認為吸煙史是GGO進展的獨立危險因素[18]。
四、診斷
1．正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET/CT)檢查：
PET/CT對GGO的價值有限[19]，這可能與微小病灶未能達到PET/CT的分辨率，或者部分腫瘤如BAC的分化較好及代謝緩慢有關(guān)。Chun等[20]發(fā)現(xiàn)含有BAC成分的GGO相關(guān)性肺腺癌炎癥性結(jié)節(jié)的氟代脫氧葡萄糖(18F–FDG)攝取量低，且pGGO、炎癥和惡性結(jié)節(jié)的SUV值均<1.0，這說明GGO，特別是小的GGO，PET檢查容易忽略惡性GGO，而造成手術(shù)時機的延誤。PET/CT作為一項輔助診查手段，雖然其陽性率不高，存在假陰性及假陽性，但對高度懷疑為惡性的GGO病灶，臨床也可應(yīng)用。
2．CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢術(shù)：
CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢在SPN的良惡性鑒別中廣泛應(yīng)用，陽性率>90%[6]，而對于GGO病灶而言，其活檢更容易受到操作過程中出血等因素的影響，掩蓋GGO，因此其準確度將比實性結(jié)節(jié)更低。Shimizu等[21]對<2 cm的病灶進行經(jīng)皮肺活檢，結(jié)果顯示實性結(jié)節(jié)的活檢陽性率為75.6%，而GGO的活檢陽性率只有51.2%。
在肺部實性結(jié)節(jié)的經(jīng)皮肺活檢中，結(jié)節(jié)的大小是影響活檢陽性率的重要因素之一，結(jié)節(jié)越大，診斷的陽性率越高。而這一理論是否適用于GGO尚無定論。Hur等[22]回顧性分析28例經(jīng)CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺活檢的GGO病例，根據(jù)GGO大小分為3組：≤10、11～20和>20 mm，比較3組間的敏感度、特異度及準確度的差異，對pGGO及mGGO的活檢準確度亦進行了比較。結(jié)果顯示不同大小GGO的敏感度、特異度和準確度無明顯不同，而在準確度方面mGGO要優(yōu)于pGGO，可能與pGGO病灶中細胞含量少有關(guān)。Choi等[23]發(fā)現(xiàn)，pGGO經(jīng)皮肺活檢的準確度小于mGGO。
雖然CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢在GGO中的陽性率沒有實性結(jié)節(jié)高，但對高度懷疑惡性的結(jié)節(jié)、具有手術(shù)風(fēng)險或避免過度手術(shù)治療前需行病理確診的患者，仍是一項行之有效的方法。
3．經(jīng)支氣管鏡肺活檢：
支氣管鏡檢查是診斷SPN的常用方法，結(jié)節(jié)的大小是影響活檢陽性率的一項重要因素。根據(jù)2013年ACCP發(fā)布的肺癌診療指南，病灶直徑<20 mm的陽性率為34%，>20mm的陽性率為63%[24]。但對GGO而言，傳統(tǒng)支氣管鏡檢查的陽性率可能更低，這可能與GGO病灶定位比較困難有關(guān)，但目前尚無具體數(shù)據(jù)支持上述觀點。
目前，國內(nèi)外診斷肺部SPN的新方法包括電磁導(dǎo)航支氣管鏡檢查(ENB)、CT仿真支氣管鏡導(dǎo)航圖像(VBN)、Lung point軟件導(dǎo)航、放射狀氣道內(nèi)超聲(R–EBUS)及引導(dǎo)外鞘(GS)等。Eberhardt等[25]發(fā)現(xiàn)，超聲支氣管鏡檢查的陽性率為69%，ENB的陽性率為59%，兩者聯(lián)合的陽性率為88%。導(dǎo)航支氣管鏡檢查聯(lián)合其他檢查的陽性率平均為70%(46.0%～86.2%)，其中病灶<2 cm的陽性率為61.3%，病灶>2 cm的陽性率為82.2%[26]，這些結(jié)果顯示多項技術(shù)聯(lián)合可提高陽性率。但這些數(shù)據(jù)均是根據(jù)SPN研究得出，而對于GGO診斷技術(shù)的研究相對較少，聯(lián)合使用是否能提高其陽性率？Oda等[7]對40例肺部GGO患者行EBUS–GS引導(dǎo)下支氣管鏡活檢的陽性率為65%，這與之前提到的關(guān)于SPN的診斷陽性率相似，該研究結(jié)果顯示，直徑<20 mm的陽性率為61.9%，>20mm的陽性率為68.4%，與經(jīng)皮肺穿刺活檢的陽性率類似。Chavez等[27]通過聯(lián)合運用VBN、EBUS–GS及X線等成功診斷肺部pGGO，雖然是個案報道，但也為今后的研究奠定了基礎(chǔ)。因此，支氣管鏡下活檢，特別是多種新技術(shù)聯(lián)合的支氣管鏡下活檢也是一項值得推薦的判斷GGO性質(zhì)的手段。
五、臨床管理策略建議
綜合2013年ACCP指南[24]及2014年NCCN肺癌篩查指南，目前GGO的臨床管理策略包括隨訪觀察、進一步診斷及外科手術(shù)(圖1)，在進行臨床決策時往往需要綜合考慮患者的臨床病史、CT特點、手術(shù)風(fēng)險及個人意愿，以便做出合理的處理。
1．連續(xù)的低劑量CT隨訪觀察：
由于大多數(shù)惡性病灶都有一個倍增時間，一般而言，容積倍增時間(VDT)在30～400 d時應(yīng)懷疑惡性的可能。感染性病變的VDT<1個月，肉芽腫性病變和錯構(gòu)瘤的VDT>18個月。因此如果肺部結(jié)節(jié)保持2年不變，則常提示良性病變[2,28,29]。但Hasegawa等[30]發(fā)現(xiàn)，pGGO、mGGO及實性結(jié)節(jié)的平均容積倍增時間分別為813、457和149 d，因此認為上述結(jié)論并不適用于GGO。根據(jù)ACCP指南[24]，pGGO直徑≤5 mm者可不做任何特殊處理；直徑>5 mm者建議至少隨訪3年；mGGO直徑≤8 mm者應(yīng)在第3、12、24和36個月時進行隨訪，直徑>8 mm者，建議每3個月隨訪1次，或行進一步檢查及手術(shù)治療。GGO經(jīng)過綜合評估后考慮惡性可能性低且愿意配合隨訪的患者應(yīng)隨訪觀察。
2．確診：
GGO經(jīng)綜合評估后考慮惡性度居中者，需進行PET檢查、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù)及經(jīng)支氣管鏡活檢，明確GGO的性質(zhì)。另外，對于GGO病灶惡性程度高但手術(shù)風(fēng)險大的患者，在患者同意的情況下，可先明確GGO的性質(zhì)再決定后續(xù)治療。
3．外科手術(shù)：
對于GGO而言，目前尚無明確的外科手術(shù)指征，較認可的GGO手術(shù)指征為GGO的性質(zhì)發(fā)生改變，如病灶增大、出現(xiàn)胸膜凹陷或GGO成分發(fā)生改變(pGGO變?yōu)閙GGO或mGGO變?yōu)閷嵭越Y(jié)節(jié))[31,32, 33, 34]。
目前關(guān)于手術(shù)切除范圍及是否行淋巴結(jié)清掃存在爭議，小病灶時減少切除范圍是否更好尚無定論。早期肺癌目前多選擇肺葉切除加根治性淋巴結(jié)清掃。而GGO作為特殊類型的SPN，是否具有其特殊性尚不清。一項回顧性研究對已確定為ⅠA期肺腺癌中影像表現(xiàn)為pGGO或只有極少實變的GGO(實變部分<5 mm)且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可不用進行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃，對純GGO結(jié)節(jié)或部分實變的GGO(實變部分>5 mm)則建議行淋巴結(jié)清掃[35]。對于pGGO行亞肺葉切除已經(jīng)足夠，不必一定行淋巴結(jié)清掃[8,36,37,38]。mGGO的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于pGGO，<75px的mGGO(GGO成分<50%)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為21%～26%[18]。腫瘤直徑>1 cm、癌胚抗原(CEA)>5 μg/L是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要相關(guān)因素，此類患者需要進行淋巴結(jié)清掃[39]。因此，參考以上因素選擇合適的病例行亞肺葉切除術(shù)，效果可能與肺葉切除加根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)相似。
4．其他：
射頻消融術(shù)常用于較晚期的不適合手術(shù)的肺癌患者，但應(yīng)用于肺部GGO患者的相關(guān)報道較少，Kodama等[40]對42例手術(shù)風(fēng)險較大的患者應(yīng)用射頻消融術(shù)治療GGO相關(guān)性肺癌，結(jié)果顯示5年生存率為96.4%，這與GGO相關(guān)早期肺癌切除術(shù)后的5年生存率類似。Iguchi等[41]的結(jié)果與Kodama等的結(jié)果類似，5年的生存率均較高。但以上2項研究的樣本量均較小，尚不足以證明其可靠性，但可為今后GGO的射頻消融研究奠定基礎(chǔ)，并為不能耐受手術(shù)的GGO相關(guān)性肺癌患者提供了一種理想的治療方式。
參考文獻（略）
（收稿日期：2014-06-03）
（本文編輯：李文慧）
