原文作者：Jude Coleman
腦脊液中的一種蛋白能促進(jìn)增加維持腦功能的細(xì)胞。
幾十年來，科學(xué)家一直在嘗試解答為什么記憶力會隨著年齡增長而退化。如今，他們似乎找到了一種解藥——年輕大腦的腦脊液[1]。
《自然》近日發(fā)表的一項研究顯示，年輕小鼠的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）能改善老年小鼠的記憶功能。直接向大腦注射年輕的腦脊液，似乎能增強(qiáng)老年小鼠神經(jīng)元之間的傳導(dǎo)性，改善記憶的形成和調(diào)取過程。該團(tuán)隊還指出，這種改善在很大程度上要?dú)w功于腦脊液中的一種蛋白。
“無論是從基礎(chǔ)科學(xué)還是從治療前景的角度，這個發(fā)現(xiàn)都讓人無比激動。”麻薩諸塞州波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)生物學(xué)家Maria Lehtinen說。
腦脊液是中樞神經(jīng)系統(tǒng)版本的血漿，是包圍大腦和脊髓、起緩沖作用的液體，含有非常重要的離子和營養(yǎng)物質(zhì)，對于正常腦發(fā)育而言必不可少。很多醫(yī)生將其作為衡量腦健康的指標(biāo)以及神經(jīng)學(xué)疾病的生物標(biāo)志物。但是，隨著哺乳類動物的年齡增長，腦脊液的能力也會變差。該研究共同作者、斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Tal Iram說，這些改變可能會影響與記憶相關(guān)的細(xì)胞?！?strong>那么將這些細(xì)胞重新暴露在年輕腦脊液中有用嗎？”她問道，“這正是我們想回答的主要問題?！?/p>
記憶測試
Iram和她團(tuán)隊首先讓老年小鼠擁有一段它們能夠記住的經(jīng)歷。團(tuán)隊給20個月齡的小鼠的足部施加三種微小的電擊，同時伴隨一些光線和聲音，讓它們在光線和電擊之間建立聯(lián)系。之后，團(tuán)隊給一組8只小鼠的大腦灌注了10周齡小鼠的腦脊液，又給對照組的10只小鼠灌注了人造腦脊液。
三周后，團(tuán)隊給小鼠播放了相同的聲音和光線，但這次沒有電擊——重現(xiàn)它們害怕的環(huán)境，但沒有施加令它們害怕的行動。接受年輕腦脊液的小鼠在40%的情況下能想起電擊并僵住，但接受人造腦脊液的小鼠只有18%的情況會這么做。研究結(jié)果表明，年輕腦脊液能修復(fù)衰老大腦退化的部分功能?！案蟮膯⑹驹谟?，大腦依然有可塑性，我們有辦法改善大腦的功能，”研究共同作者、斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Tony Wyss-Coray說，“這些功能并沒有完全喪失。”
這項關(guān)于腦脊液的研究受到了Wyss-Coray過去研究的啟發(fā)——Wyss-Coray之前的研究表明，年輕小鼠的血漿或能修復(fù)老年嚙齒動物的記憶功能[2,3]。（參見：年輕人的血液，能否讓衰老的大腦重新恢復(fù)活力？）Alkahest是Wyss-Coray在加州圣卡洛斯聯(lián)合創(chuàng)立的一家初創(chuàng)公司，該公司已經(jīng)開展的小規(guī)模試驗顯示，患有癡呆癥的小鼠和人群在使用了該公司的血漿制品后有一定的認(rèn)知受益。雖然其他團(tuán)隊也在探索使用年輕血漿的不同方式，但整個領(lǐng)域仍屬于剛剛起步。
腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
海馬體是大腦的記憶中心，負(fù)責(zé)形成記憶、保留記憶、調(diào)取記憶。因此，該團(tuán)隊也選擇這個海馬形狀的結(jié)構(gòu)來闡釋年輕腦脊液為何能增強(qiáng)老年小鼠的記憶功能。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，海馬體會上調(diào)與少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的基因。少突膠質(zhì)細(xì)胞會在神經(jīng)元的尾巴周圍產(chǎn)生髓鞘，其作用類似于“腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的塑料涂層”，Wyss-Coray解釋道。和導(dǎo)線絕緣的原理一樣，這種保護(hù)層能增強(qiáng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)性。具體而言，這些腦脊液能幫助產(chǎn)生更多的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞，即早期的少突膠質(zhì)細(xì)胞。產(chǎn)生更多能讓神經(jīng)連接絕緣的細(xì)胞，就有助于維持正常的腦功能，Wyss-Coray說道。
研究人員還從這些腦脊液里分離出了一種蛋白，另一項分析發(fā)現(xiàn)這種蛋白是改善記憶的一個很有希望的靶標(biāo)：成纖細(xì)胞生長因子17（Fgf17）。注射Fgf17與注射腦脊液具有相似的記憶修復(fù)效果。不僅如此，將阻斷Fgf17功能的一種抗體輸入小鼠體內(nèi)，就會損傷這些小鼠的記憶能力。Wyss-Coray和Iram已經(jīng)為他們關(guān)于Fgf17的研究結(jié)果申請了專利。
技術(shù)難題
Iram用了一年多的時間才將從腦脊液抽取到向另一個大腦灌注的流程完全優(yōu)化。她說，取腦脊液的過程很難，必需做到分毫不差。沾染血液的腦脊液都要報廢。大腦的顱內(nèi)壓處于一種非常精妙的平衡，因此灌注過程必須很慢，而且只能選擇腦內(nèi)特定位置：腦室。這種小心翼翼的操作過程對于人體應(yīng)用可能帶來了挑戰(zhàn)，在加州Buck衰老研究所研究阿爾茨海默病和帕金森病的Julie Andersen說。
Lehtinen說：“這些實驗需要大量人力，而且很難成功。他們確實做了很多出色的工作?！盠ehtinen在《自然》同時發(fā)表的一篇新聞與觀點文章中寫道[4]。
Iram和Wyss-Coray認(rèn)為，雖然Fgf17和腦脊液看上去就像保障腦健康的靈丹妙藥，但搞清楚腦脊液與少突膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用方式，以及這些細(xì)胞如何參與了記憶過程，對于我們理解大腦衰老具有重要意義。除了Fgf17，腦脊液中的其他因子可能也影響了認(rèn)知功能，Andersen和Lehtinen說。
雖然抽取腦脊液的過程很難，但Lehtinen認(rèn)為這種液體在病人群體中并不稀缺?！拔覀兇_實可以開始設(shè)想研發(fā)新療法的不同方式了。”
參考文獻(xiàn)：
1. Iram, T. et al. Nature 605, 509–515 (2022).
2. Villeda, S. et al. Nature Med. 20, 659–663 (2014).
3. Castellano, J. et al. Nature 544, 488–492 (2017).
4. Zawadzki, M. & Lehtinen, M. K. Nature https://doi.org/10.1038/d41586-022-00860-7 (2022).
原文以Young brain fluid improves memory in old mice為標(biāo)題發(fā)表在2022年5月11日《自然》的新聞版塊上
