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谷氨酰胺臨床研究進(jìn)展

劉    剛，周建平，董    明

中國(guó)實(shí)用外科雜志,2018,38(9):1081-1083,1085

        谷氨酰胺（glutamine，Gln）是人體細(xì)胞內(nèi)外豐富的游離氨基酸，在蛋白質(zhì)和能量代謝中起著核心作用，在臨床應(yīng)用上已有較長(zhǎng)的歷史。Gln主要合成于肌肉和肝臟，在腸道及腎臟中被利用［1］。它是一種非必需氨基酸，在正常生理情況下，谷氨酸和氨基可以在谷氨酰胺合成酶的作用下自行合成Gln；然而在創(chuàng)傷、燒傷等高代謝狀態(tài)，自身合成的Gln不足以提供足夠的儲(chǔ)備以維持血中的濃度，所以它又是一種條件性必需氨基酸。外源性補(bǔ)充足量的Gln，可有效改善病人的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減少病死率并提高治愈率，尤其針對(duì)重癥、燒傷、急性胰腺炎等高代謝疾病，Gln能明顯改善預(yù)后，這主要反映在生化指標(biāo)、免疫指標(biāo)以及并發(fā)癥等方面。近些年來(lái)，Gln也被納入到腫瘤學(xué)的研究中［2］。本文就Gln在臨床研究的歷史和在主要疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

        早在20世紀(jì)30年代，Krebs就已證實(shí)Gln可在腎臟中合成。20世紀(jì)40年代，諸多學(xué)者從動(dòng)物組織和細(xì)菌的酶制劑中廣泛研究了Gln的合成，結(jié)果表明，Gln可以直接從谷氨酸和氨形成，合成的能量以三磷酸腺苷（ATP）的形式提供。1957年，有研究通過(guò)營(yíng)養(yǎng)消耗技術(shù)發(fā)現(xiàn)Gln是非必需氨基酸的一種。在其功能學(xué)研究方面，1955年，有研究發(fā)現(xiàn)Gln可作為硫酸軟骨素合成促進(jìn)劑，硫酸軟骨素和透明質(zhì)酸主要由肉芽組織中的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，是細(xì)胞基質(zhì)的主要成分，足夠的基質(zhì)有助于早期填補(bǔ)傷口，初步連接缺損。1972年，有學(xué)者對(duì)酸性、堿性以及空白對(duì)照處理過(guò)的大鼠腎皮質(zhì)切片進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示酸性條件能夠增強(qiáng)Gln的轉(zhuǎn)運(yùn)能力及谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶活性。同年，另有學(xué)者針對(duì)狗腎皮質(zhì)切片的研究也得到了相似的結(jié)果。1997年，有學(xué)者在大鼠持續(xù)腹膜炎模型中研究了富含Gln的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)細(xì)菌清除的影響，結(jié)果表明Gln可以增強(qiáng)腹膜和肝細(xì)菌清除率。1989年，研究發(fā)現(xiàn)腸外輸送足量的Gln對(duì)于維持黏膜的完整性、保持肌肉谷氨酰胺池以及改善壓力期間的整體氮含量至關(guān)重要。Gln能夠?yàn)檎＜?xì)胞提供能量，那么同樣也可以為腫瘤細(xì)胞提供能量，抑制Gln攝取具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，這也為腫瘤學(xué)研究開(kāi)辟了一條新的路徑。

        20世紀(jì)80年代，Gln開(kāi)始應(yīng)用于臨床。而游離Gln的不穩(wěn)定性導(dǎo)致了其單純輸注的效果較差。在德國(guó)霍恩海姆大學(xué)的一項(xiàng)研究中，應(yīng)用N-羧酸酐方法進(jìn)行Ala-Gln合成，最終產(chǎn)品的純度接近100％且高度可溶。隨后在健康人群中評(píng)估了Ala-Gln的體內(nèi)利用，結(jié)果證實(shí)將Ala-Gln加入全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）輸注后，游離的Gln在肝臟和肌肉中顯著增加。至20世紀(jì)90年代，有研究指出，在標(biāo)準(zhǔn)TPN中加Gln可增強(qiáng)腸道完整性，有助于防止標(biāo)準(zhǔn)TPN對(duì)腸道免疫功能的不利影響。截至目前，含Gln的腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持已廣泛應(yīng)用于重癥、創(chuàng)傷、胃腸道功能紊亂等疾病的治療中。

2.1    Gln與危重病    大部分ICU病人患有嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷和敗血癥等高代謝疾病，在細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)的作用下，引起的急性應(yīng)激會(huì)加快蛋白質(zhì)分解代謝［3］，并超過(guò)機(jī)體蛋白質(zhì)合成代謝，即便提供全面的營(yíng)養(yǎng)支持也很難維持其氮平衡［4］。Gln的持續(xù)缺乏還會(huì)導(dǎo)致愈后不良，強(qiáng)化Gln的腸外營(yíng)養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）有助于改善重癥病人的臨床癥狀，增強(qiáng)病人的免疫功能［5-6］。王俊平等［7］選取ICU 重癥顱腦損傷病人50 例為試驗(yàn)組，給予強(qiáng)化Gln的腸外營(yíng)養(yǎng)治療；同期選取同癥病人50例為對(duì)照組，給予標(biāo)準(zhǔn)的腸外營(yíng)養(yǎng)治療。兩周后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組TFN、血清白蛋白（ALB）、體重改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；試驗(yàn)組病人接受治療后CD4+、CD8+、IgG的水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組病人治療前后CD4+、CD8+、IgG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。重癥病人的免疫細(xì)胞是Gln的主要消費(fèi)者，免疫細(xì)胞從肌肉蛋白降解中獲得對(duì)Gln的需求，而體外補(bǔ)充的Gln可以刺激淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生［8］。之前也有研究表明外源性補(bǔ)充Gln可以有效提高自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）活性。因?yàn)镹K是體內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞，在抗腫瘤和抗病毒免疫中起著關(guān)鍵作用［9］。但是有關(guān)于補(bǔ)充Gln的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，Gln并未改善危重病人的臨床結(jié)

局［10］。美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）和美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ASPEN）發(fā)布的重癥病人營(yíng)養(yǎng)指南［11］建議，重癥病人的腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)無(wú)須常規(guī)添加Gln。最近有日本學(xué)者對(duì)ICU病人的臨床資料及血漿Gln水平的一項(xiàng)回顧性分析指出，血漿Gln＜400 nmol/mL組病人的病死率（39％，28/71）或Gln≥700 nmol/mL組病人的病死率（50％，15/30）均高于400 nmol/mL≤Gln＜700 nmol/mL組病人的病死率（ 21％，24/113）［12］。由此看來(lái)，血漿低Gln水平和高Gln水平都是重癥病人死亡的危險(xiǎn)因素，及時(shí)檢測(cè)Gln濃度對(duì)調(diào)整治療方案，控制合理的Gln水平尤為重要。選擇從補(bǔ)充Gln中受益的危重病人是目前需要進(jìn)一步解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

2.2    Gln與急性胰腺炎    急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是以胰腺組織的局部炎性反應(yīng)為主要特征、伴或不伴有其他器官功能改變的疾?。?3］，也是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一。在過(guò)去幾十年間，AP治療進(jìn)展順利，但病死率仍然在10％~15％。傳統(tǒng)上，禁食水已被用于減少胰腺外分泌，然而這種方法可能加劇病人的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，并導(dǎo)致進(jìn)一步的分解代謝發(fā)生負(fù)氮平衡，一旦出現(xiàn)上述情況即需要外加營(yíng)養(yǎng)支持來(lái)增加蛋白質(zhì)合成，降低病人病死率［14］。有研究表明，補(bǔ)充Gln的TPN較標(biāo)準(zhǔn)TPN更能降低急性重癥胰腺炎病人的病死率，縮短住院時(shí)間，改善病人的營(yíng)養(yǎng)狀況，但并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。ESPEN腸外營(yíng)養(yǎng)指南提出，對(duì)于需要應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)的AP病人建議使用谷氨酰胺（0.30g/kg，Ala-Gln雙肽）［16］。Yong等［17］的一篇Meta分析顯示富含Gln的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于急性重癥胰腺炎傳統(tǒng)治療方式具有更好的療效，而且腸外補(bǔ)充Gln較腸內(nèi)補(bǔ)充Gln更能提高血漿白蛋白水平，降低血漿C-反應(yīng)蛋白水平和感染發(fā)生率。

2.3    Gln與胃腸道炎性疾病    胃腸道炎性疾病在內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)，往往需要手術(shù)治療。術(shù)后常規(guī)禁食水及靜脈補(bǔ)液會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解加快，除了手術(shù)打擊，炎性腸病自身會(huì)使腸黏膜組織缺血缺氧以致腸黏膜萎縮和腸通透性增加，Gln最重要的兩個(gè)功能是保護(hù)胃腸黏膜功能和維持腸道黏膜的完整性［18］。近兩年，臨床對(duì)胃腸道潰瘍、結(jié)腸炎、腸梗阻等病人進(jìn)行了大量隨機(jī)對(duì)照研究［19-21］，在改善營(yíng)養(yǎng)狀況及愈后等方面，口服谷氨酰胺腸溶膠囊或靜脈滴注Gln組優(yōu)于未添加Gln組，而且安全性較高。

        Gln作為腸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肉芽組織的主要“燃料”，在促進(jìn)病人康復(fù)的過(guò)程中起到了重要作用［22］。腸上皮細(xì)胞能夠吸收營(yíng)養(yǎng)和分泌免疫球蛋白，其中的杯狀細(xì)胞還能分泌黏液，潤(rùn)滑食物通過(guò)腸道并保護(hù)腸壁免受消化酶的影響［23］。腸上皮細(xì)胞的完整性還有助于腸相關(guān)淋巴組織（GALT）發(fā)揮腸免疫功能，因?yàn)镚ALT較身體其他組織含有更多的免疫細(xì)胞，這一重要功能的發(fā)揮能夠防止腸黏膜菌群易位。Gln可通過(guò)腸上皮細(xì)胞被吸收，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Gln通過(guò)激活mTOR信號(hào)通路而增強(qiáng)腸道腸上皮細(xì)胞生長(zhǎng)［24］。Domeneghini等［25］進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還表明，口服Gln可增加腸絨毛高度和隱窩深度，減少氧化應(yīng)激，降低腸上皮細(xì)胞的凋亡率。Wasa等［26］的研究還表明Gln能增強(qiáng)人腸上皮細(xì)胞缺血-再灌注期間的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和DNA合成增加。Yue等［27］對(duì)16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（773例病人）進(jìn)行了Meta分析，比較Gln強(qiáng)化的PN和標(biāo)準(zhǔn)PN對(duì)接受腹部手術(shù)病人愈后的影響，結(jié)果顯示圍手術(shù)期Gln強(qiáng)化的PN較標(biāo)準(zhǔn)PN更能縮短住院時(shí)間，降低術(shù)后感染發(fā)生率。除此之外，圍手術(shù)期應(yīng)用Gln雙肽強(qiáng)化的PN能維持機(jī)體血漿及紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平，而且對(duì)肝功能有一定保護(hù)作用［28］。

2.4    Gln與腫瘤    在惡性腫瘤的治療過(guò)程中，放療和化療是較為有效的治療方式，但會(huì)給病人帶來(lái)不同程度的副反應(yīng)。Gln在某些腫瘤放化療過(guò)程中扮演著預(yù)防和削弱副反應(yīng)的角色。早在1998年，Yoshida等［29］就已通過(guò)臨床試驗(yàn)證明口服Gln可有效預(yù)防放療期間食管癌病人的淋巴細(xì)胞減低并減輕其腸道通透性。隨后，Cerchietti等［30］在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，將29例需要接受放化療（每天放療70 Gy加順鉑/5氟尿嘧啶）的頭頸癌病人隨機(jī)雙盲分配為實(shí)驗(yàn)組［0.4 g/（kg·d）靜脈滴注Ala-Gln］和對(duì)照組（靜脈滴注同等體積的鹽水）。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組病人經(jīng)歷較少的疼痛（P=0.008），且兩組病人黏膜炎的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安慰劑組較高（P＜0.05）。近10年間，Gln在胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等疾病術(shù)后放化療的應(yīng)用一直有報(bào)道［31-33］，Gln的效果并不確切。而最新的ESPEN指南［34］不推薦采用Gln來(lái)預(yù)防放療相關(guān)性腹瀉、胃炎及食管炎等副反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)也不推薦在細(xì)胞毒性藥物或靶向藥物治療期間補(bǔ)充Gln，這也考慮到Gln在腫瘤細(xì)胞中存在著不同于正常細(xì)胞的異常代謝。

        腫瘤的生長(zhǎng)與Gln的代謝密不可分，對(duì)腫瘤病人補(bǔ)充的營(yíng)養(yǎng)中是否添加Gln還須審慎。Gln是DNA和脂肪酸合成的主要基質(zhì)，是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的燃料，有研究顯示腫瘤細(xì)胞中蛋白合成＞50%的非必須氨基酸來(lái)自Gln［35］。除此之外Gln還通過(guò)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，繼而谷氨酸又轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸進(jìn)入TCA循環(huán)為腫瘤細(xì)胞提供能量支持，而癌細(xì)胞中脂肪酸合成也高度依賴于Gln代

謝［36］。GLS分為腎型谷氨酰胺酶（GLS1）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2），其中GLS1在許多癌癥中過(guò)表達(dá)。Huang等［37］發(fā)現(xiàn)GLS1的抑制劑能夠抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。在由KRAS、MYC癌基因驅(qū)動(dòng)的癌癥中，腫瘤細(xì)胞高度依賴于Gln代謝［38-39］，所以針對(duì)谷氨酰胺代謝的靶向治療可能有效。相反，其他的致癌基因?qū)е碌哪[瘤細(xì)胞可能對(duì)谷氨酰胺是非必需的［40］，其代謝的復(fù)雜性意味著開(kāi)發(fā)“一刀切”的藥物針對(duì)所有腫瘤并不可行，還需進(jìn)一步明確Gln在單一腫瘤中的特定作用，為開(kāi)發(fā)有效的靶向藥物提供依據(jù)。

        Gln是一種條件性必需氨基酸，是腸道細(xì)胞和免疫細(xì)胞的主要能量來(lái)源。對(duì)于危重病人Gln的補(bǔ)充應(yīng)該控制在一個(gè)理想的濃度，這樣才能有效的提高治愈率和減少病死率；Gln對(duì)治療急性胰腺炎等高代謝疾病是有效的；在胃腸道炎性疾病的治療中，外源性補(bǔ)充足量的Gln可以逆轉(zhuǎn)腸黏膜萎縮，增強(qiáng)腸道免疫功能，防止腸道菌群易位，對(duì)于病情的恢復(fù)亦有一定的促進(jìn)作用。除此之外，Gln還可能減輕放化療帶來(lái)的副反應(yīng)，但權(quán)威指南并不推薦對(duì)惡性腫瘤病人常規(guī)使用Gln。相反，對(duì)于患有谷氨酰胺依賴性惡性腫瘤的病人還是需要限制谷氨酰胺的攝入，以免為腫瘤細(xì)胞提供適宜生長(zhǎng)的環(huán)境。惡性腫瘤的治療是否應(yīng)該補(bǔ)充Gln目前飽受爭(zhēng)議，還需要大量的臨床對(duì)照研究進(jìn)一步去驗(yàn)證。

（參考文獻(xiàn)略）

（2018-05-06收稿    2018-06-11修回）