在發(fā)達(dá)國家，靜脈血栓形成為導(dǎo)致妊娠婦女發(fā)生并發(fā)癥和死亡的主要原因之一。與非妊娠婦女的深靜脈血栓形成相比，妊娠婦女的血栓形成好發(fā)于左腿近端，栓塞并發(fā)癥和栓塞后綜合征發(fā)生風(fēng)險較高。英國曼徹斯特大學(xué)Greer IA醫(yī)師結(jié)合具體病例介紹了妊娠合并靜脈血栓形成的診斷、治療及相關(guān)指南建議。相關(guān)內(nèi)容于2015年8月發(fā)表在N Engl J Med雜志上。
病例介紹
患者女，37歲，初產(chǎn)婦，妊娠12周，左腿疼痛、腫脹，呼吸困難，下腹部疼痛。劇烈嘔吐數(shù)周。無靜脈血栓形成疾病史，但有靜脈血栓形成家族史（母親和姨媽）。體格檢查顯示，體質(zhì)指數(shù)（BMI）36 kg/m2，左腿暗黑、腫脹。 肺部檢查結(jié)果無異常，氧飽和度正常。對于該例患者，如何進(jìn)行下一步的評估和治療？
臨床問題
在發(fā)達(dá)國家，靜脈血栓形成為導(dǎo)致妊娠婦女發(fā)生并發(fā)癥和死亡的主要原因之一。但通過改善治療措施、采取預(yù)防性措施可以避免或降低上述事件的發(fā)生。與非妊娠婦女的深靜脈血栓形成相比，妊娠婦女的血栓形成好發(fā)于左腿（85% 對55%）近端（髂股靜脈：72%對 9%），栓塞并發(fā)癥和栓塞后綜合征發(fā)生風(fēng)險較高。
盡管妊娠婦女靜脈血栓栓塞的絕對發(fā)生率較低（1~2/1000），但這類婦女發(fā)生靜脈血栓栓塞所造成的風(fēng)險為非妊娠婦女的5倍。血栓事件可發(fā)生于整個妊娠期，超過半數(shù)事件發(fā)生于妊娠前20周。產(chǎn)褥期（分娩后6周）血栓事件的發(fā)生風(fēng)險進(jìn)一步增加，很可能由分娩期間骨盆血管內(nèi)皮損傷所致。約80%的產(chǎn)后血栓栓塞事件發(fā)生于分娩后前3周。
妊娠期靜脈血栓形成由多因素導(dǎo)致。最顯著的危險因素為，既往妊娠相關(guān)靜脈血栓形成（此后妊娠復(fù)發(fā)風(fēng)險近6%~9%）。公認(rèn)的妊娠期危險因素包括：劇烈嘔吐（由脫水和不運動所致）、高體質(zhì)指數(shù)、不運動和血栓形成傾向。產(chǎn)后因素包括剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、先兆子癇、胎兒生長發(fā)育受限、血栓形成和產(chǎn)后感染。
策略與證據(jù)
（略，詳見全文）
診斷
妊娠婦女靜脈血栓形成的診斷目前尚無可靠手段。提示性癥狀和體征（如腿部腫脹和呼吸困難）很難鑒別靜脈血栓形成與妊娠期生理學(xué)改變。骨盆靜脈血栓形成或側(cè)支循環(huán)靜脈擴(kuò)張可能引起下腹痛，但該癥狀不具有特異性。診斷靜脈血栓形成需要提高臨床認(rèn)識，還應(yīng)快速進(jìn)行客觀檢查，以最大限度減少肺栓塞發(fā)生風(fēng)險。
對于疑似深靜脈血栓形成，最好的評估手段為加壓雙功能超聲檢查，包括髂股區(qū)域檢查。對于懷疑髂靜脈血栓形成、但超聲檢查未檢測到血栓的患者，可考慮進(jìn)行磁共振成像或常規(guī)X線靜脈造影。然而，在臨床實踐中，大多數(shù)髂靜脈血栓形成患者存在廣泛的血栓，根據(jù)超聲檢查結(jié)果即可診斷。對于大多數(shù)肺栓塞患者，其胸部X線攝影檢查結(jié)果通常正常，但顯示的肺部特征通常提示其他診斷或非特異性肺栓塞特征，如肺不張或局部血量減少。心電圖也可能顯示心動過速和右心室勞損的非特異性特征（這些特征提示肺栓塞）或提示其他診斷，如心肌缺血。動脈血氧分壓或氧飽和度下降罕見。
因為深靜脈血栓形成常發(fā)生于肺栓塞患者，對于疑似有深靜脈血栓形成癥狀或特征的患者，進(jìn)行超聲造影（ultrasonographic venography）對其有益。若檢測到深靜脈血栓形成，則不需進(jìn)一步進(jìn)行放射學(xué)檢查，確診肺栓塞。但超聲檢查結(jié)果陰性并不能排除肺栓塞。
對于胸部X線攝影檢查結(jié)果正常的女性，建議進(jìn)行肺通氣-灌注掃描，該檢查手段的陰性預(yù)測值高，因為可導(dǎo)致假陽性結(jié)果的肺部問題發(fā)生率較低，可省略通氣掃描部分，以最大限度減少胎兒暴露的輻射劑量。
計算機(jī)體層攝影肺血管造影（CTPA）用于診斷肺栓塞的敏感性和特異性均很高，常用作非妊娠婦女肺栓塞的一線診斷手段，但很少用于妊娠婦女。對于胸部X線攝影檢查結(jié)果正常、肺通氣-灌注掃描結(jié)果不確定的女性，進(jìn)行CTPA有益。CT掃描也有助于明確其他診斷，如主動脈夾層。但進(jìn)行CT掃描者乳腺組織暴露的輻射劑量（達(dá)20 mGy）高達(dá)進(jìn)行肺通氣-灌注掃描者的20~200倍。暴露于10mGy輻射劑量與乳腺癌風(fēng)險輕微增加相關(guān)，然而，穿戴含鉍胸罩（bismuth breast shields）能夠降低輻射暴露達(dá)40%。其他影像學(xué)技術(shù)，如磁共振成像肺血管造影在檢測妊娠婦女肺栓塞方面的作用有待于進(jìn)一步明確。
一些臨床醫(yī)師和妊娠婦女不愿意進(jìn)行客觀檢查明確靜脈血栓栓塞，因為擔(dān)心胎兒輻射暴露問題，其實這種擔(dān)心是不必要的。母親進(jìn)行胸部X線攝影檢查時任何孕齡胎兒的輻射暴露劑量可忽略不計（<0.1 mGy）。母親進(jìn)行CTPA和肺通氣-灌注掃描時，胎兒的輻射暴露劑量分別約為0.1 mGy和0.5 mGy，顯著低于能夠致畸的閾值。與胎兒輻射暴露相關(guān)的致死性兒童期癌癥風(fēng)險增加極?。ㄌ好勘┞队? mGy輻射劑量，致死性兒童期癌癥風(fēng)險增加0.006%）。
對于非妊娠婦女，可通過測量D-二聚體水平排除靜脈血栓栓塞，但該方法不被建議用于妊娠婦女。D-二聚體水平隨著孕齡的增加而增加，大多數(shù)妊娠婦女測得的D-二聚體水平均為“異?！钡摹-二聚體水平亦隨著妊娠并發(fā)癥（如先兆子癇）而增加。亦可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。
對于妊娠婦女，預(yù)測其深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞的發(fā)生概率具有挑戰(zhàn)性。臨床醫(yī)師可通過“LEFT”規(guī)則評估三個變量，從而預(yù)測妊娠婦女深靜脈血栓形成診斷的可能性：左側(cè)（L）小腿圍（差異≥2cm或右腿圍顯著大于左腿圍）、水腫（E）和第一妊娠期臨床癥狀（FT）。改良Wells評分（范圍0~12.5分，分?jǐn)?shù)越高提示肺栓塞發(fā)生概率越高）亦可用于評估妊娠婦女肺栓塞的發(fā)生概率，評分≥6預(yù)測肺栓塞的陽性預(yù)測值為36%，陰性預(yù)測值為100%。
治療
對于妊娠分娩，抗凝治療通常包括普通肝素和低分子量肝素，這兩種藥物不能通過胎盤或進(jìn)入母乳。維生素K拮抗劑（如華法林）禁忌用于妊娠婦女，因為這類藥物能夠通過胎盤，可引起胎兒畸形、流產(chǎn)、出血。極少量華法林可分泌入乳汁，因此華法林可用于哺乳婦女。
就妊娠婦女靜脈血栓栓塞的管理而言，低分子量肝素在很大程度上替代了普通肝素。該藥物的應(yīng)用主要基于非妊娠婦女相關(guān)延伸數(shù)據(jù)，以及妊娠婦女相關(guān)觀察性研究數(shù)據(jù)。
典型藥物包括達(dá)肝素（200 IU/kg，1次/d或100 IU/kg，2次/d）、依諾肝素（1.5mg/kg，1次/d或1 mg/kg，2次/d）和亭扎肝素（175 U/kg,1次/d）。若通過預(yù)裝藥物注射器給予低分子量肝素，應(yīng)以最接近患者體重的劑量給藥。對于合并臨床顯著腎功能障礙的患者，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。在臨床實踐中，考慮到抗Xa因子水平與出血或血栓形成相關(guān)性的不確定性，以及該測量指標(biāo)的準(zhǔn)確性與可靠性，不建議監(jiān)測抗Xa因子水平。
對于非妊娠婦女，低分子量肝素治療深靜脈血栓形成的效果優(yōu)于普通肝素，并且其所致的出血和死亡風(fēng)險較低。低分子量肝素不會增加重度產(chǎn)后出血風(fēng)險。藥代動力學(xué)和觀察性研究數(shù)據(jù)顯示，每日1次與每日2次用藥的療效和安全性相似。
對于正在接受肝素治療的婦女，為了最大限度減小出血風(fēng)險和促進(jìn)椎管內(nèi)麻醉的進(jìn)行，應(yīng)慎重制定分娩決策，并應(yīng)在計劃分娩前24 h停用肝素治療。若孕婦開始分娩或懷疑分娩，應(yīng)建議其停用肝素。考慮到降低椎管內(nèi)麻醉相關(guān)硬膜外血腫風(fēng)險，椎管內(nèi)麻醉通常延遲至停用肝素后至少24 h后方可進(jìn)行。分娩后，應(yīng)在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉或拔除硬膜外導(dǎo)管后至少4 h恢復(fù)低分子量肝素使用，繼續(xù)抗凝治療至少6周，給予抗凝治療的總療程至少為3個月。
磺達(dá)肝素用于妊娠婦女相關(guān)數(shù)據(jù)較少。母親應(yīng)用磺達(dá)肝素治療后在胎兒血液中可以檢測到磺達(dá)肝素。對于妊娠婦女，應(yīng)避免應(yīng)用口服直接凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群）和Xa因子抑制劑（如利伐沙班）。因為這些藥物能夠通過胎盤，可能對胎兒產(chǎn)生不良影響。穿著逐級加壓彈力襪（graduated elastic compression stockings）能夠降低深靜脈血栓形成血管疼痛和腫脹。然而，最近隨機(jī)研究顯示，穿著逐級加壓彈力襪未能預(yù)防血栓形成后綜合征。
對合并嚴(yán)重危及生命肺栓塞伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定的妊娠婦女，以及合并近端深靜脈血栓形成且危及小腿活動能力的妊娠婦女，可采取溶栓治療；對于后者，導(dǎo)管引導(dǎo)溶栓可能為首選。對于盡管接受充分抗凝、肺栓塞仍然反復(fù)發(fā)作的婦女，或禁忌進(jìn)行抗凝治療的婦女，或接近分娩時發(fā)生急性深靜脈血栓形成的婦女，可考慮應(yīng)用腔靜脈過濾器治療。對于非妊娠婦女，應(yīng)用腔靜脈過濾器治療能夠降低肺栓塞發(fā)生風(fēng)險，但可增加深靜脈血栓形成發(fā)生風(fēng)險，靜脈血栓形成總體發(fā)生風(fēng)險無顯著改變。應(yīng)用腔靜脈過濾器的其他危險包括遷移（>20%的患者）、骨折（約5％）和下腔靜脈穿孔（高達(dá)5％）。
不確定的領(lǐng)域
（略，詳見全文）
指南
可根據(jù)國家和國際指南指導(dǎo)妊娠婦女靜脈血栓栓塞的評估和管理。共識要點總結(jié)見表1。
表1. 妊娠婦女靜脈血栓栓塞管理建議總結(jié)
結(jié)論與建議
本例患者合并靜脈血栓栓塞多個危險因素，包括家族史（血栓形成傾向發(fā)生率增加）、BMI高、年齡超過35歲、久坐不動及早孕反應(yīng)相關(guān)脫水。應(yīng)進(jìn)行加壓雙功能超聲檢查。若加壓雙功能檢查證實深靜脈血栓形成，則不需要進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，因為進(jìn)行上述操作不會改變治療方案。
對于該例患者，應(yīng)根據(jù)其體重快速給予低分子量肝素治療。若計劃進(jìn)行誘導(dǎo)分娩，應(yīng)暫時停用低分子量肝素治療，以最大限度減小出血風(fēng)險，促進(jìn)椎管內(nèi)麻醉的實施。分娩后應(yīng)在拔除硬膜外導(dǎo)管后至少4 h恢復(fù)低分子量肝素應(yīng)用，繼續(xù)抗凝治療至少6周，可根據(jù)患者的偏好選擇低分子量肝素或香豆素。盡管患者有家族史，可不選擇進(jìn)行血栓形成傾向篩查，因為進(jìn)行上述篩查不會改變治療方案。妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞為復(fù)發(fā)的強(qiáng)危險因素，建議后續(xù)妊娠期間預(yù)防血栓形成。
本文要點總結(jié)
（略，詳見全文）
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Greer IA. Clinical practice. Pregnancy complicated by venousthrombosis. N Engl J Med 2015 Aug 6;373(6):540-7.
