肥胖和糖尿病治療有望找到新途徑嗎
新民圖表制圖賀信
本報(bào)記者 易蓉
少吃多動(dòng)一定能夠有效減肥?究竟是什么因素在“操控”人類的肥胖基因?近日，上海交通大學(xué)趙立平教授領(lǐng)銜的實(shí)驗(yàn)室從微生物視角探尋出了一條能夠揭秘導(dǎo)致肥胖病因的途徑——找到了“致肥胖菌”陰溝腸桿菌。這種來自肥胖病人的腸道細(xì)菌，在無菌小鼠體內(nèi)引起了嚴(yán)重的肥胖和胰島素抵抗，它的發(fā)現(xiàn)為腸道菌群參與人體肥胖及糖尿病發(fā)生、發(fā)展的“慢性病的腸源性學(xué)說”提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
12月13日，這一研究成果以《一株來自肥胖病人腸道的條件致病菌可以引起無菌動(dòng)物肥胖》為題，于國際微生物生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《TheISMEJour-nal》(國際微生物生態(tài)學(xué)會(huì)會(huì)刊)在線發(fā)表。昨晚，本報(bào)記者在第一時(shí)間獨(dú)家專訪了剛從國外訪學(xué)歸來的趙立平教授。
腸道菌群與肥胖相關(guān)
科學(xué)家對(duì)肥胖的研究最早集中從基因角度入手，研究基因與肥胖的關(guān)系。例如通過基因突變改變小鼠的“瘦素”基因。當(dāng)這種與能量代謝有關(guān)的基因遭到突變，小鼠就會(huì)產(chǎn)生暴食癥，最終導(dǎo)致肥胖。后來，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與肥胖也有關(guān)系，而這個(gè)視角與現(xiàn)代人肥胖產(chǎn)生的過程最為接近——飲食結(jié)構(gòu)使腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，直接影響體重，甚至導(dǎo)致肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病。這就是著名的戈登實(shí)驗(yàn)。
2004年，美國科學(xué)院院士、華盛頓大學(xué)教授杰弗瑞·戈登領(lǐng)銜的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)將小鼠進(jìn)行無菌隔離，培育出腸道里始終無菌的健康小鼠，并喂食普通飼料。與普通小鼠對(duì)比，無菌小鼠體形苗條，但是當(dāng)科學(xué)家們把普通小鼠的腸道菌群接回?zé)o菌小鼠體內(nèi)時(shí)，這些苗條小鼠飯量變小了，體重卻增加了。后來，戈登實(shí)驗(yàn)室將普通飼料替換為高脂飼料重復(fù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果天天吃高脂飼料的無菌小鼠并沒有發(fā)胖，同時(shí)它們的代謝率低于有菌小鼠。
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明有菌動(dòng)物比無菌動(dòng)物吃得少、代謝消耗大但體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存反而更多，這違背人們通常認(rèn)為的“多吃少動(dòng)就會(huì)囤積脂肪”的規(guī)律。戈登團(tuán)隊(duì)從腸道菌群的新視角解釋肥胖，他們?cè)凇蹲匀弧冯s志上發(fā)表論文，闡明肥胖主要與“厚壁菌門”相關(guān)。
這項(xiàng)研究成果令科學(xué)界為之振奮，但趙立平教授同時(shí)也提出了質(zhì)疑：微生物分類也遵循門、綱、目、科、屬、種從高到低的各級(jí)分類單元，戈登的結(jié)論是否顯得太“粗糙”了?“‘門’是一個(gè)很高的分類單元，目前地球上所有的細(xì)菌被分成大約70門，可見很多差別很大的細(xì)菌是被歸在一個(gè)‘門’里。腸道菌群雖然有上千種，但只有8至9個(gè)最常見的門，到底哪些種類真正與肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)系?”
廣泛篩選狩獵肥胖元兇
人體腸道里生活著大約1000種細(xì)菌，統(tǒng)稱為腸道菌群，其總重量大約有1500克，其細(xì)胞總數(shù)量是人體自身細(xì)胞總數(shù)的10倍，其編碼的基因總數(shù)量是人體基因總數(shù)的100倍。于是，接下來的研究工作趙教授和他的團(tuán)隊(duì)一直在“黑暗中摸索”，希望從上千種腸道菌群中找到“肥胖元兇”。
要找到與肥胖相關(guān)的細(xì)菌，可以采用兩個(gè)策略：一個(gè)是橫斷面研究，就是比較肥胖病人的腸道菌群與健康人的差別;另一個(gè)是縱向跟蹤式的研究，就是監(jiān)測(cè)同一個(gè)個(gè)體在從健康到肥胖或者從肥胖到健康的過程中菌群結(jié)構(gòu)的變化，看哪些種類總是在肥胖的個(gè)體里多一些或者在健康的腸道里多一些。但這兩種分析，需要測(cè)定腸道樣品中的幾千種細(xì)菌豐度，還必須用多變量統(tǒng)計(jì)方法處理數(shù)據(jù)，找到肥胖相關(guān)菌群結(jié)構(gòu)模式。
經(jīng)過不斷努力和技術(shù)攻關(guān)，趙立平團(tuán)隊(duì)將統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行改進(jìn)應(yīng)用到微生物生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的DNA測(cè)序數(shù)據(jù)處理中，這就好比為腸道細(xì)菌做了一次“人口普查”。接著團(tuán)隊(duì)通過改變小鼠飼料的實(shí)驗(yàn)找到了80個(gè)與飲食改變相關(guān)的細(xì)菌?！拔覀儼研∈蟮娘嬍硰钠胀暳献?yōu)楦咧暳显龠€原至普通飼料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飲食的改變也使得小鼠體內(nèi)腸道菌群發(fā)生變化。此外，通過數(shù)據(jù)采集和分析，大家發(fā)現(xiàn)，小鼠在肥胖時(shí)體內(nèi)出現(xiàn)了很多產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌?！?/strong>
將致肥胖菌“驗(yàn)明正身”
其實(shí)，學(xué)術(shù)界對(duì)于人體腸道菌群結(jié)構(gòu)變化是肥胖、糖尿病的原因還是結(jié)果，這個(gè)“雞生蛋還是蛋生雞”的問題一直存在爭(zhēng)議。趙立平教授在一位重達(dá)175公斤的肥胖患者身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，不但找到了一種“致肥胖菌”，更從科學(xué)實(shí)驗(yàn)的角度理清了因果問題。
這位患者體內(nèi)有一種可以產(chǎn)生內(nèi)毒素的條件致病菌——陰溝腸桿菌，在患者腸道里過度生長(zhǎng)，達(dá)總菌量的三分之一。通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)行特殊的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，4周后這種細(xì)菌就幾乎檢測(cè)不到，患者9周減重30公斤，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)共減重51.4公斤。不僅如此，患者高血糖、高血壓和高血脂等癥狀也恢復(fù)正常。
陰溝腸桿菌是否是引發(fā)患者炎癥和代謝紊亂的元兇?趙立平教授將這一菌種進(jìn)行分離并單獨(dú)植入無菌小鼠同時(shí)喂以高脂飼料，結(jié)果小鼠嚴(yán)重發(fā)胖，還出現(xiàn)了糖尿病的特征——胰島素抵抗。這一試驗(yàn)遵循確認(rèn)疾病病原體金科玉律“科赫法則”，因而可以推論，陰溝腸桿菌是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致肥胖與代謝紊亂的腸道細(xì)菌。
“菌群養(yǎng)生法”減了肥
趙立平教授介紹，對(duì)于像這次實(shí)驗(yàn)中的這位肥胖志愿者這類重度肥胖的病患，通過控制食量和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)減肥的效果很差，還會(huì)引起報(bào)復(fù)性反彈。醫(yī)學(xué)界通常通過胃腸繞道手術(shù)進(jìn)行治療，但這種方法不僅有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，患者術(shù)后還要進(jìn)行皮膚整容手術(shù)，也可能會(huì)伴隨營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀。而今后，可以通過營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，改變?nèi)梭w腸道菌群結(jié)構(gòu)，這在實(shí)驗(yàn)中看到了一些效果，而且這種方法還能夠使得患者的皮膚也均勻縮小。
其實(shí)，早在2006年，趙立平教授就曾經(jīng)在自己身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。當(dāng)時(shí)身高1.73米的他，有些“大腹便便”，體重最高曾達(dá)到90公斤。他測(cè)定了自己體內(nèi)菌群的結(jié)構(gòu)，然后創(chuàng)造了“菌群養(yǎng)生法”，利用中國藥食同源的食品和一些新資源食品調(diào)理自己的菌群，成功地將體重減到70公斤，高血壓、脂肪肝也基本消失。他的“綠色減肥”經(jīng)歷，連同瘦身前后的對(duì)比照片一起刊登在美國《科學(xué)》雜志。
雖然這一方法還需要更大的樣本去驗(yàn)證，有多少人的肥胖是菌群失調(diào)引起的也還需要更大規(guī)模的普查，但趙教授認(rèn)為，針對(duì)不同個(gè)體不同的遺傳體質(zhì)、不同的體內(nèi)菌群、不同的肥胖和身體狀況，制定不同的方案，有可能給很多肥胖患者帶來希望。
有望找出靶點(diǎn)新療法
由于人的腸道菌群千差萬別，因此趙立平教授認(rèn)為陰溝桿菌只是致肥胖菌的一種，但這一研究成果將為分離鑒定更多的參與人體肥胖和糖尿病的細(xì)菌提供了新的思路和技術(shù)方法。“我們通過陰溝桿菌這一種細(xì)菌加上高脂飼料可以復(fù)制出肥胖模型，這種單純的結(jié)構(gòu)，可以有助于研究這一細(xì)菌的致病機(jī)制，它的哪些基因和動(dòng)物肥胖有關(guān)，它們?nèi)绾巍_關(guān)’動(dòng)物的哪些基因?qū)е路逝?，這些問題有望可以在分子水平上研究清楚?！?/strong>
“用同樣的方法，不同國家的實(shí)驗(yàn)室可以分頭找出不同地區(qū)、不同民族、不同生活習(xí)慣的肥胖或其他代謝性疾病是哪些細(xì)菌在作怪?！壁w立平教授最后說，“沿著這個(gè)方向深入下去，可以闡明腸道菌群如何與飲食互作，引起肥胖和糖尿病的機(jī)制，有望找出以腸道菌群為靶點(diǎn)，預(yù)防和治療肥胖、糖尿病的新方法。”
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