PD-1抗體、PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑，是近年來抗癌治療領域最大的突破。這類藥物治療惡性腫瘤，有三大特征：嚴重不良反應發(fā)生率低（低毒）、達到影像學客觀緩解的時間慢（慢熱）、一旦起效療效維持的時間長（長效），甚至可以讓一小部分幸運兒實現臨床治愈（患者療效保持5年、10年甚至更久）。
截止目前，國外已經上市了3個PD-1抗體、3個PD-L1抗體；國內已經上市了5個PD-1抗體，而且價格相比于國外大幅度下降。不過，總體而言，PD-1抗體依然屬于昂貴的抗癌藥，而且起效慢，讓不少病友和家屬備受煎熬：不用吧，等于主動放棄了一次臨床治愈的機會；用吧，用了三四次甚至五六次，都不一定能判斷是否起效，心力交瘁。
那么，到底有沒有什么靠譜的辦法，可以在用藥后最快速度判斷是否起效呢？目前，國內外有一些相關研究，咚咚給大家分享一下。注意，由于臨床數據有限，僅供專業(yè)人士參考和解讀。
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石破天驚：新輔助PD-1一針即起效
血液指標或可預判療效
2019年3月，《自然醫(yī)學》雜志發(fā)表了賓夕法尼亞大學的Tara C. Mitchell教授領銜的一項新輔助PD-1抗體臨床試驗：針對局部晚期惡性黑色瘤患者，先接受一次PD-1抗體治療，3周后安排手術治療，手術后3周左右接受輔助的PD-1抗體治療。一共有29名患者入組了這項臨床研究。結果顯示：
① 雖然在手術前只接受了一次PD-1抗體治療，但是手術后用金標準病理檢查來判斷，27名療效可精確評價的患者中，有5名患者腫瘤已經完全被消滅，3名患者腫瘤殘留小于10%。也就是說，只接受一針PD-1抗體治療，已經讓30%的患者明顯起效。這是一次用實際案例證明，對于一部分敏感人群，免疫治療的療效是驚人的，甚至其實一針就可以搞定了。當然，對于那些一針沒有搞定的病人，也不用慌張，畢竟后續(xù)還安排了手術，手術后還安排了PD-1抗體鞏固治療。截止目前，隨訪時間超過3年，有超過60%的病人依然是無病狀態(tài)，非常好的療效。
② 這項研究再次深入分析了PD-1抗體抗癌的機制，PD-1抗體新輔助治療起效的關鍵是外周血及腫瘤組織中預存的腫瘤特異性淋巴細胞大量擴增并遷移到腫瘤病灶，從而發(fā)揮抗癌作用。這項推論，可以從淋巴細胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子標志物的表達，增殖能力代表性標志Ki-67指數的升高，以及腫瘤組織中淋巴細胞，也就是TIL的增多，來形象而客觀地反應出來。
③ 該研究團隊，還開發(fā)出一套超早期預測PD-1療效的血液檢測的辦法。通過檢測PD-1治療前和治療后1-3周，外周血中CD8陽性T細胞中，Ki67陽性細胞的比例變化，可以預判PD-1抗體是否起效。起效的病人，Ki67陽性的CD8 T細胞比例明顯增加；而未起效的人群，該細胞亞群變化不大。
當然，除了血液中特定細胞亞群（比如Ki67陽性CD8 T細胞，PD-1陽性T細胞等）在治療前后的變化（這類檢測需要利用特定抗體，使用流式細胞技術，相對而言價格會昂貴一些），還可以檢測其他指標，比如特定的細胞因子、比如ctDNA。
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血液中IL-8濃度變化
或能早期預判PD-1是否起效
IL-8是腫瘤組織中釋放出來的重要的細胞因子，其濃度與腫瘤負荷、免疫反應的劇烈程度均相關。PD-1抗體使用后，如果起效，腫瘤被殺傷，釋放的IL-8會大幅下降。因此，利用外周血中IL-8濃度的變化，可以較早地預判PD-1抗體是否起效。
這樣的理論推測，近期得到了臨床試驗的證實。西班牙的Ignacio Melero教授納入了63名接受PD-1抗體K藥或者O藥治療的晚期惡性黑色素瘤或者晚期肺癌患者，在PD-1抗體治療前及治療過程中，連續(xù)性地檢測了患者外周血中的IL-8的濃度。他們發(fā)現：
29名晚期惡性黑色素瘤患者，14名患者客觀有效，腫瘤達到客觀緩解時，IL-8的濃度比基線時明顯降低，從63pg/ml降低到了17.4pg/ml；而當PD-1抗體耐藥后，IL-8的濃度又再次上升，達到132pg/ml。在PD-1抗體治療無效的13位病友中，IL-8是一直上升的，從45pg/ml上升到了85pg/ml。類似的規(guī)律在19名肺癌患者中，也成立。
其次，該研究小組選擇9.2%作為IL-8濃度變化的閾值：接受PD-1抗體治療后，IL-8濃度下降超過9.2%，那么有很大的概率，藥物會起效；IL-8濃度不降反升，升高超過9.2%，那么有很大概率，藥物無效。利用這樣一個標準，在入組的63名患者中，超過90%的患者，PD-1是否會起效，都在用藥后很早就被成功預測。
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ctDNA濃度表達：精準反應腫瘤負荷
提前預判PD-1療效
歸根結底，腫瘤的發(fā)生機制是不斷累積的致癌突變。因此，通過檢測血液中突變基因的濃度（ctDNA），可以非常精準且?guī)缀鯚o創(chuàng)地反應腫瘤的負荷。腫瘤越大，血液中致癌突變的ctDNA濃度越高；腫瘤越小，血液中致癌突變的ctDNA濃度越低。這幾乎是一個大家都明白的淺顯的道理。
因此，接受PD-1抗體治療后，假如藥物起效，腫瘤負荷會減少，那么血液中致癌突變的濃度也會下降。反過來，如果藥物沒有起效，血液中ctDNA濃度不會明顯下降甚至會有所上升。
那么，倒過來，能否利用治療前和治療后早期（比如用藥2-3周后）ctDNA濃度的變化，來預測PD-1是否起效呢？
日本的一項入組14名接受O藥治療的肺癌患者的相關研究，通過比對治療前和治療2周后ctDNA濃度變化，比如EGFR和TP53的ctDNA濃度，來預判O藥的療效，發(fā)現這種預判100%準確。當然，這項研究入組的病人只有14例，但是能做到百發(fā)百中的預測，依然十分驚艷，未來進一步優(yōu)化后，應該會有良好的前景。
隨著PD-1抗體藥物越來越多的應用，相信在不久的將來，可能會有一套指標來幫助患者/醫(yī)生提前預測PD-1抗體的療效，進而篩選最容易受益的患者人群，讓PD-1治療更精準。
注：由于臨床數據有限，僅供專業(yè)人士參考和解讀
參考文獻
1. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockadepredicts clinical outcomes in resectable melanoma. Nat Med. 2019Mar;25(3):454-461
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5. Assessment of Blood Tumor Mutational Burden as aPotential Biomarker for Immunotherapy in Patients With Non-Small Cell LungCancer With Use of a Next-Generation Sequencing Cancer Gene Panel.JAMA Oncol.2019 . doi: 10.1001/jamaoncol.2018.7098
